股市吸星大法：Clovis肺癌藥物引發(fā)股票暴跌70%

2015年11月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天FDA要求生物技術(shù)公司Clovis提供更多數(shù)據(jù)支持其肺癌藥物EGFR T790變異抑制劑rociletinib（CO-1686）的上市申請。同時FDA宣布只會考慮確證應(yīng)答率，而在此之前Clovis公布的應(yīng)答率包括未確證應(yīng)答。按照新標(biāo)準(zhǔn)，rociletinib的500毫克劑量只有26%應(yīng)答率，625毫克為34%應(yīng)答。這意味著不僅rociletinib比原計劃明年3月的上市時間會延遲，更重要的是和阿斯列康剛剛上市的同類藥物Tagrisso比較rociletinib效果可能更差。這個結(jié)果引發(fā)Clovis股票暴跌70%，26億美元市值被阿斯列康吸星大法抽走，AZ股票上揚4%。

【藥源解析】：EGFR抑制劑是肺癌治療的一個里程碑，但是除了少數(shù)病人有原發(fā)性T790變異外，約50%患者使用EGFR抑制劑會產(chǎn)生獲得性T790變異。發(fā)生這個變異是所謂的看門氨基酸，結(jié)果令A(yù)TP的結(jié)合強度增加，而一代可逆EGFR抑制劑因為無法和后口袋結(jié)合而活性下降。藥物化學(xué)的解決辦法是使用不可逆抑制劑，這樣ATP的結(jié)合強度再強也無法競爭，另外對抑制劑本身的結(jié)合能要求也下降，因為結(jié)合主要依靠797號半胱氨酸和配體的化學(xué)反應(yīng)。

但后來的所謂二代不可逆EGFR抑制劑雖然對T790變異EGFR結(jié)合力較強，但對野生EGFR選擇性不夠，所以毒性較大。像rociletinib和Tagrisso這類所謂的三代抑制劑不僅對T790 變異和激活變異EGFR活性很高，而且對野生EGFR有相當(dāng)?shù)倪x擇性，所以耐受性更好。這類藥物不僅可用于T790變異人群，而且可能會升級到EGFR變異非小細(xì)胞肺癌患者的一線用藥（即沒有發(fā)生T790變異前就使用），所以有專家預(yù)測Tagrisso峰值銷售可達(dá)30億美元。

Rociletinib和Tagrisso的競爭一直處于膠著狀態(tài)，原來報道的應(yīng)答率相近，上市時間也差不太多。但今天的結(jié)果類似足球比賽的突然死亡，可謂此消彼長。雖然rociletinib仍然有機會上市，但挑戰(zhàn)Tagrisso的可能大大下降。按理說找對了機理已經(jīng)成功了一大半，但今天的例子表明藥物化學(xué)的功底依然可以決定一個項目的成敗。現(xiàn)在很多人認(rèn)為小公司創(chuàng)新力更強，這可能主要體現(xiàn)在對新靶點的選擇上。但競爭同一靶點大藥企豐富的經(jīng)驗和充足的資源還是有一定優(yōu)勢。這兩個化合物設(shè)計接近，都是針對797號半胱氨酸，都是用一個鄰位甲氧基控制選擇性，但rociletinib是Tagrisso劑量的6-7倍。雖然這兩個化合物對野生EGFR選擇性不錯，但其代謝產(chǎn)物則可能有完全不同的性質(zhì)。這些優(yōu)化過程的微妙差別可能是rociletinib最后治療窗口不夠?qū)е聭?yīng)答略差的根本原因。

當(dāng)然Tagrisso也是根據(jù)應(yīng)答有條件上市，最后可能沒有生存優(yōu)勢被撤市。即使和化療比顯示生存優(yōu)勢還有EGFR抗體和免疫療法的競爭，所以能否達(dá)到30億年銷售也未可知。現(xiàn)在抗癌領(lǐng)域治療方法日新月異，市場壽命超過專利壽命對任何藥物都是一個挑戰(zhàn)。

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