阿斯利康非小細胞肺癌新藥Tagrisso（osimertinib）獲得加速批準(zhǔn)，創(chuàng)FDA審評記錄？
【新聞事件】：美國FDA今天通過加速批準(zhǔn)通道批準(zhǔn)了阿斯利康的osimertinib（商品名：Tagrisso）上市，治療表皮生長因子受體（EGFR）T790M突變或?qū)ζ渌麰GFR抑制劑耐藥的晚期非小細胞肺癌患者。FDA同時還批準(zhǔn)了第一個EGFR耐藥突變伴隨檢驗試劑盒（cobas EGFR Mutation Test v2）。在2個單臂、多中心、共有411名受試者參與的2期臨床試驗中，這些受試者要么經(jīng)檢測具有EGFR T790M突變，要么之前經(jīng)過其它EGFR抑制劑治療但依然有進展。在這兩個試驗中Tagrisso的客觀應(yīng)答率（ORR）分別為57%和61%。伴隨治療的最常見副作用有腹瀉、皮膚干燥、皮疹、指甲紅腫或感染等。Tagrisso的療效和安全性需進一步在3期臨床試驗中得到證實才能獲得FDA的完全批準(zhǔn)。
【藥源解析】：昨天藥源剛剛討論過，因為開發(fā)生物制劑（比如單克隆抗體）有諸多優(yōu)勢，傳統(tǒng)小分子藥物的開發(fā)越來越面臨生存壓力。那么作為當(dāng)年制藥工業(yè)主打產(chǎn)品的小分子藥物應(yīng)該何去何從呢？今天阿斯利康Tagrisso的開發(fā)過程則是小分子藥物開發(fā)的一個完美實例。
按照現(xiàn)代生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，傳統(tǒng)意義的適應(yīng)癥實在是多種疾病的組合，靶向一個分子靶點的藥物不大可能對所有病人都有效。腫瘤藥物的開發(fā)尤其如此，每一種癌癥都是多種疾病、多個疾病亞型的組合。靶向一個特定的分子靶點只有對非常確定的患者亞群表現(xiàn)療效。比如輝瑞的Crizotinib只適用于ALK突變的非小細胞肺癌，而這類患者僅占患者總數(shù)的4-5%。羅氏的絡(luò)氨酸抑制劑厄洛替尼和阿斯利康的吉非替尼也只對EGFR突變的非小細胞肺癌患者有效。所以現(xiàn)代小分子藥物的開發(fā)已經(jīng)越來越針對這些特定的患者亞群（個體化治療）。
雖然一代EGFR抑制劑對EGFR突變的非小細胞肺癌患者非常有效，但幾乎所有患者最終都會產(chǎn)生耐藥性。其中大約50-60%患者的耐藥是因為EGFR T790M突變引起。而Tagrisso就是針對具有EGFR T790M突變的患者亞群，滿足這類未滿足的市場需求。Tagrisso選擇性高，對T790M/L858R突變和外顯子19 缺失EGFR的IC50分別是11.4 nM和12.9 nM，而對野生型EGFR的抑制劑活性（IC50）是494 nM。Tagrisso一天一次口服，而且是不可逆的EGFR抑制劑（化學(xué)結(jié)構(gòu)見下圖）。
因為Tagrisso是EGFR的不可逆抑制劑，能和分子靶點形成共價鍵，所以理論上應(yīng)答持續(xù)更久，產(chǎn)生耐藥的機會相應(yīng)減少。所以如果Tagrisso能最終獲批作為EGFR突變非小細胞肺癌的一線用藥，有望達到阿斯利康30億美元銷售峰值的樂觀商業(yè)預(yù)期。Tagrisso獲得了FDA的“突破性藥物”和“罕見病藥物（孤兒藥）”認定以及“優(yōu)先評審”的獎勵，其開發(fā)立項和過程符合我們昨天討論的“人群小/單價高/附加值高的小分子新藥開發(fā)特點，成為現(xiàn)代小分子藥物開發(fā)的又一個典范。
Tagrisso的開發(fā)時間很短，筆者能找到的最早臨床試驗在2013年9月注冊，也就是說從臨床開發(fā)至上市花費不到2.5年的時間，可能再創(chuàng)美國最快臨床開發(fā)的記錄。
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