Opdivo獲批晚期腎細胞癌，PD-1抑制劑繼續(xù)保持持續(xù)應(yīng)答優(yōu)勢

2015年11月24日 | Filed under: 制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：美國FDA今天批準了施貴寶PD-1抑制劑Opdivo（通用名：nivolumab）的一個新適應(yīng)癥，治療之前接受過治療的晚期腎細胞癌。在一個有821位晚期腎細胞癌患者參與的隨機、對照臨床試驗中，這些病人之前都接受過抗血管生成藥物治療并惡化。Opdivo治療組和Afinitor（通用名：everolimus）對照組相比平均生存期從19.6個月延長至25個月。更重要的是Opdivo組有21.5%的患者應(yīng)答持續(xù)了23個月，而Afinitor對照組只有3.9%的患者應(yīng)答持續(xù)13.7個月。所以O(shè)pdivo繼續(xù)顯示應(yīng)答時間優(yōu)勢，而且和PD-L1受體的表達無關(guān)。

【藥源解析】：腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）在美國是成人最常見的一種腎癌，是泌尿系統(tǒng)中惡性度較高也是最常見的腫瘤之一。在中國腎癌的發(fā)病率在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中占第二位，僅次于膀胱癌。腎癌的發(fā)病原因至今還不明確，手術(shù)治療依然是早期患者的主要治療手段，也是目前惟一可能治愈這類患者的治療方案。對于轉(zhuǎn)移性（晚期）病人，在Opdivo獲批之前最常見的治療方法是靶向療法，但2007年獲批上市的mTOR抑制劑Torisel （temsirolimus）是唯一一個在隨機、對照試驗中顯示總生存期優(yōu)勢的上市藥物。

和其它適應(yīng)癥一樣，Opdivo治療RCC也獲得了FDA的突破性藥物認定、快速通道、以及優(yōu)先評審。Opdivo和另一個mTOR抑制劑Afinitor（2009年獲批RCC）的頭對頭臨床試驗結(jié)果表明，Opdivo不僅能顯著延長晚期RCC患者的平均生存期，總應(yīng)答率和應(yīng)答持續(xù)的時間都獲得明顯提高。這也正是免疫療法的beauty所在。藥源之前把Opdivo的療效比作“樂透彩的大獎”，Opdivo不僅提高了中獎比率，更重要的是同時也大大增加了“中大獎”的人數(shù)。除了RCC之外，Opdivo已經(jīng)獲批治療晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌（非鱗癌），在多類其它腫瘤也顯示出強大治療潛力。Opdivo對晚期RCC患者的耐受性良好，常見副作用包括乏力、咳嗽、惡心、皮疹、呼吸困難、腹瀉、便秘、食欲減退、腰痛及關(guān)節(jié)痛。

無容置疑在今后5年腫瘤免疫療法將繼續(xù)成為制藥工業(yè)的最大研究熱點之一。更多的免疫哨卡抑制劑將相繼上市，這不僅包括更多的抗PD-1/PD-L1抗體（比如durvalumab），其它的免疫療法（比如IDO抑制劑、STING激動劑）以及細胞療法（比如各種CAR-T、TCR）也將以最快速度進入臨床，占領(lǐng)預(yù)計將高達350億美元的免疫抗腫瘤市場。其中制藥工業(yè)的一個重要工作是開發(fā)不同配對的復(fù)方組合，比如Opdivo和Yervoy復(fù)方組合已經(jīng)獲得FDA批準上市，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。雖然這些復(fù)方組合的療效優(yōu)勢已經(jīng)獲得證實，但同時增加的副作用還有較大的不確定性。比如阿斯列康最近因為T790變異EGFR抑制劑AZD9291和PD-L1抗體durvalumab組合在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)損傷而暫時中止試驗。所以抗腫瘤免疫療法和其它療法如何搭配、組合將會是未來5年臨床開發(fā)的重大課題。

雖然各個公司推進抗腫瘤免疫療法的速度和強度前所未有，但不得不說其中很多PD-1/PD-L1抑制劑作為單方開發(fā)的商業(yè)價值已經(jīng)非常有限。這不僅因為施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda已經(jīng)遠遠領(lǐng)先其它同類藥物，而且就目前來看不僅Opdivo和Keytruda、以及其它抗PD-1抗體的療效和安全性相似，就是抗PD-1和PD-L1抗體的臨床數(shù)據(jù)也沒有明顯差距。所以其他競爭者要想在落后情況下獲得較大的市場份額必須尋找競爭優(yōu)勢，比如Incyte以7.7億美元的總額收購江蘇恒瑞的抗PD-1抗體就是為了開發(fā)和其IDO抑制劑epacadostat的復(fù)方組合。雖然之前Incyte已經(jīng)與默沙東、施貴寶、羅氏、和阿斯列康的PD-1/PD-L1抗體有復(fù)方組合合作，但在愈來愈嚴重的價格壓力之下開發(fā)自己的產(chǎn)品組合顯然有更多的定價話語權(quán)。除此之外，開發(fā)針對這些藥物有明顯臨床區(qū)分的靶向藥物輸送系統(tǒng)也是一個開發(fā)途徑。