口服版ETC1002、超長效版ALN-PCS是PCSK9抑制劑Praluent和Repatha的挑戰(zhàn)者嗎？

2016年1月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：美國生物制藥公司Esperion今天宣布啟動其口服降血脂實(shí)驗(yàn)藥ETC1002的一個(gè)3期臨床試驗(yàn)。這個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際多中心3期臨床準(zhǔn)備招募900位高危心血管疾病患者。這些病人之前接受低或中等劑量的他汀類降脂藥治療但無法把膽固醇控制在適當(dāng)水平。一級臨床終點(diǎn)是治療52周的耐受性和安全性，二級終點(diǎn)為低密度膽固醇和其它心血管疾病標(biāo)記物的水平。實(shí)驗(yàn)預(yù)計(jì)2017年底完成。Medicines公司日前也宣布，其抑制PCSK9合成的RNA干擾實(shí)驗(yàn)藥ALN-PCS的一個(gè)2期臨床試驗(yàn)（ORION-1）開始招募患者。受試者要求是患有動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）或具有等同風(fēng)險(xiǎn)（因糖尿病或家族性高膽固醇癥引起）的患者，這些患者之前都使用過其它降脂藥治療但無法把膽固醇降到期望的水平。ORION-1二期臨床是一個(gè)雙盲、安慰劑對照的多中心試驗(yàn)，計(jì)劃招募480例受試者，旨在比較3個(gè)月或半年皮下注射一次ALN-PCS對治療這類患者的療效和安全性。

【藥源解析】：降血脂藥物的開發(fā)一直是制藥工業(yè)的兵家必爭之地。目前常用的藥物有他汀類（或固定劑量組合，比如可定、立普妥、力清之、來適可、舒降、維妥力、脂脈優(yōu)）和膽固醇吸收抑制劑（Zetia、Welchol、和Tricor）等。最近幾年前蛋白轉(zhuǎn)化枯草桿菌9（PCSK9）抑制劑的橫空出世再一次把降脂藥開發(fā)推向又一個(gè)高潮，成為除了抗腫瘤免疫療法（IO）之外最火爆的新藥開發(fā)領(lǐng)域。PCSK9抑制劑和他汀類藥物相比降低LDL的幅度更高，雖然到目前為止其OUTCOME試驗(yàn)結(jié)果尚未出爐，但從人體基因數(shù)據(jù)到相關(guān)臨床驗(yàn)證（比如IMPROVE-IT）都指向其心血管風(fēng)險(xiǎn)的收益，被認(rèn)為是自Lipitor和Zocor等他汀類藥物之后降脂領(lǐng)域取得的最大進(jìn)步。

安進(jìn)的Evolocumab、賽諾菲的Alirocumab和輝瑞bococizumab是抗PCSK9單抗開發(fā)的領(lǐng)頭羊。雖然安進(jìn)之前在這個(gè)領(lǐng)域一路領(lǐng)跑，但賽諾菲借助以6750萬美元從BioMarin收購來的優(yōu)先評審券后來居上，Alirocumab在2015年7月率先在美國上市（商品名：Praluent）。安進(jìn)的Evolocumab隨后在2015年8月也獲得FDA批準(zhǔn)（商品名：Repatha）。輝瑞的bococizumab（RN316/PF04950615）雖然還未獲批上市，但其OUTCOME試驗(yàn)結(jié)果將最早揭盲，依然有望成為獲批他汀不耐受人群的第一個(gè)PCSK9抑制劑。

Praluent和Repatha的商業(yè)競爭幾乎是2014年抗丙肝市場的翻版，但首個(gè)上市的賽諾菲Praluent并未再現(xiàn)吉利德Sovaldi/Harvoni在抗丙肝市場的霸主地位。相反，安進(jìn)的Repatha后來居上：按照彭博和Symphony Health的數(shù)據(jù)，Repatha在2015年10月的處方數(shù)達(dá)到1885個(gè)，超過賽諾菲Praluent的同期處方數(shù)1267個(gè)。這二者的反差在11月更大，處方數(shù)分別為2701和1438，比上一個(gè)月相比分別上升13%和43%。Praluent和Repatha獲批的適應(yīng)癥幾乎完全一樣，標(biāo)價(jià)相仿（每年的治療費(fèi)用分別為14600美元和14100美元），二者和處方藥福利管理公司（PBM）達(dá)成協(xié)議的數(shù)目也接近。而且賽諾菲是世界最大的注射劑制造商，心血管領(lǐng)域的銷售實(shí)力超過安進(jìn)。那么為什么Repatha能后來居上呢？

安進(jìn)的Repatha使用更方便。安進(jìn)有超過35年蛋白藥制劑的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，其Repatha能在常溫儲藏30天，而Praluent在24小時(shí)之內(nèi)必須放回冰箱。除此之外，Repatha的推薦劑量有140毫克（HeFH）和420毫克（HoFH）兩種，前者需要每兩周注射一次，而高劑量只用每月注射一次。相反，Praluent雖然也提供75毫克和150毫克兩個(gè)劑量，但按照處方建議這兩個(gè)劑量都需要每兩周注射一次。也就是說Repatha主要因?yàn)槲⑿〉慕o藥便捷優(yōu)勢造就了市場優(yōu)勢。那么是否可以據(jù)此說明Esperion一天一次口服版的ETC1002和Medicines公司半年打一針的超長效版的ALN-PCS能有更大的市場優(yōu)勢，成為Praluent和Repatha的挑戰(zhàn)者呢？

答案是否定的。ETC-1002是首個(gè)ATP-檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑以及和其互補(bǔ)的AMPK的激動劑，能抑制肝臟的膽固醇合成并提高LDL受體的表達(dá)。雖然ETC-1002和Zetia聯(lián)合使用比他汀降血脂藥表現(xiàn)更好的療效，但降脂幅度依然低于PCSK9。更重要的是隨著Praluent和Repatha兩個(gè)抗PCSK9抗體的上市，針對家族性高血脂和慢性動脈硬化這兩個(gè)適應(yīng)癥已經(jīng)有了治療選擇，F(xiàn)DA已經(jīng)不再同意ETC-1002未有CVOT結(jié)果就可以獲批上市（見窺視新藥競爭的嚴(yán)酷環(huán)境：ETC1002可能需要CVOT才能上市）。另外，PCSK9是極少數(shù)高度確認(rèn)的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，單克隆抗體的高選擇性造就了Praluent和Repatha良好的安全性。相反ETC-1002的作用機(jī)制在很大程度上還未獲得確認(rèn)，不僅小分子藥物的3期臨床因?yàn)闄C(jī)理模糊和脫靶效應(yīng)有較大的失敗率，CVOT試驗(yàn)造成的時(shí)間延誤也導(dǎo)致ETC-1002無法和Praluent和Repatha同場競技。

ALN-PCS的兩個(gè)小型臨床試驗(yàn)結(jié)果在美國心臟學(xué)會年會上公布（見難以置信？超長效RNA干擾降脂藥ALN-PCS打一針管半年），其療效不僅和PCSK9抑制劑媲美，而且更令人驚訝的是給藥一個(gè)劑量的ALN-PCS，半年以后受試者的低密度膽固醇水平和基線相比還低47%。除此之外其它致動脈粥樣脂的水平也明顯下降。這個(gè)臨床結(jié)果不僅有點(diǎn)too good to be true，當(dāng)然也促使從Alnylam制藥公司收購這個(gè)產(chǎn)品的Medicines公司信心百倍，承諾以最快速度推動ALN-PCS的臨床開發(fā)。但是和ETC1002一樣，F(xiàn)DA一定會要求ALN-PCS在獲得CVOT結(jié)果之后才能上市。而且RNA干擾類藥物的選擇性都不是太高，雖然目前還沒有發(fā)現(xiàn)耐受性缺陷，但其是否會因脫靶效應(yīng)造成其它長期使用的副作用不得而知，至少在3-5年之內(nèi)還無法給抗PCSK9單抗造成市場挑戰(zhàn)。