Feuerstein-Ratain規(guī)則

2014年2月27日 | Filed under: 要聞點評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：今天代謝病領(lǐng)域有兩個好消息。一是FDA批準(zhǔn)了FDA批準(zhǔn)阿斯列康的瘦素類似物Metreleptin (Myalept),用于治療一種極罕見的代謝病叫做獲得性一般化脂肪萎縮癥（acquired generalized lipodystrophy）。禮來也宣布其一周一次GLP激動劑Dulaglutide和諾和諾德每日一次Victoza比較顯示非劣效。

【藥源解析】: 雖然都是代謝疾病，糖尿病和一般化脂肪萎縮顯然市場不可同日而語。前者是只有數(shù)百人的超級罕見病，后者則是當(dāng)今最為龐大的疾病。這兩個極端不同的疾病卻都有大公司追逐，而且這兩個藥物都是注射劑，令人深思。

Metreleptin源自Amlyn，后被施貴寶和阿斯列康收購。去年年底，施貴寶把所有權(quán)益賣給阿斯列康專攻免疫抗癌藥物。所以這個藥物是收購的遺留產(chǎn)物，并非由大公司首先開始研發(fā)。但是阿斯列康一直保留這個項目也說明對其價值的認(rèn)同。大公司進(jìn)軍罕見病已不是新聞，羅氏和葛蘭素都公開進(jìn)軍這個領(lǐng)域。孤兒藥的好處我們以前講過多次。Leptin于1994被發(fā)現(xiàn)，到現(xiàn)在只有這么一個產(chǎn)品，說明競爭非常不激烈。Metreleptin的目標(biāo)是能用于稍大的部分脂肪紊亂癥，如果能批下這個適應(yīng)癥Metreleptin的年銷售可達(dá)3億美元。這對阿斯列康不是什么大產(chǎn)品，但也不是毫無價值。由于這個機理十分新穎，如果在臨床使用中能發(fā)現(xiàn)其它適應(yīng)癥則可以繼續(xù)擴(kuò)大銷售。這種罕見病使用注射劑不足為怪。

Dulaglutide則正相反。GLP是糖尿病血糖控制的一個關(guān)鍵荷爾蒙，競爭十分激烈，現(xiàn)在已有3個同類產(chǎn)品在市場上。DPP4抑制劑能減緩GLP的降解，但每日GLP的分泌有限，所以DPP4抑制劑療效有極限。而GLP激動劑則有更廣闊的治療空間，而且有降低體重的療效。減肥效果盡管一般，但對糖尿病患者（多數(shù)是肥胖患者）這只能是個優(yōu)勢。這也是為什么注射劑Victoza作為降糖藥去年也賣了21億美元。對于糖尿病患者來說注射是個很大負(fù)擔(dān)，Dulaglutide只需每周注射一次，所以使用上更方便。專家估計雖然作為第四個GLP激動劑上市其峰值銷售也可達(dá)20億美元。

另一個相似的地方是禮來和阿斯列康是最近5年研發(fā)成績最差的兩個大藥廠，今天二者殊途同歸，對這兩個公司來說也算是天邊的一絲光亮。當(dāng)然最為受益的還是患者，我們今天又多了兩個和疾病斗爭的武器。
作者：路人丙來源：美中藥源點擊數(shù)：
制藥工業(yè)錯綜復(fù)雜，很多事情無法解釋和預(yù)測，因此產(chǎn)生了很多經(jīng)驗規(guī)則，比如眾所周知的Lipinski 5規(guī)則（Rule of 5）和前些天提到的Sabry規(guī)則。今天和大家介紹一下Feuerstein-Ratain規(guī)則。這個規(guī)則說市值低于3億美元的制藥公司無法單獨成功完成抗癌藥的三期臨床實驗并得到陽性結(jié)果進(jìn)而在美國上市。和其它規(guī)則不同，目前這個規(guī)則尚無例外。

2011年，Street.com的專欄撰稿人Adam Feuerstein和芝加哥大學(xué)的腫瘤教授Mark Ratain分析了過去10年58個抗癌藥的三期臨床成功率，發(fā)現(xiàn)市值低于3億美元公司的21個三期臨床全部失敗，而市值高于10億美元公司的27個三期臨床則成功21個。

大家都知道相關(guān)不一定意味著因果關(guān)系，一個常用的比喻是每天鬧鐘響的時候也是太陽升起的時間并不意味著太陽是被鬧鐘叫起來的。乍一看市值和三期臨床成功率沒有半毛關(guān)系，但這里面確實有一些因果關(guān)系。抗癌藥是現(xiàn)在最為熱門的研發(fā)領(lǐng)域，如果有好的產(chǎn)品一是大藥廠會花高價收購，另外即使不被收購?fù)顿Y者也會熱捧這樣的股票。比如據(jù)說默克準(zhǔn)備今年在PD-1抑制劑的開發(fā)共投入40億美元，而今年1月Intercept的一個二期臨床藥物（雖然不是腫瘤藥）的陽性結(jié)果令其股票一日內(nèi)增長300%，共產(chǎn)生40億美元市值。所以如果在三期臨床時還未被收購，或投資者認(rèn)為還不值3億美元說明這個產(chǎn)品能成功的幾率非常低。這就是為什么這兩個表面上風(fēng)馬牛不相及的事情實際是由很大關(guān)聯(lián)的。

這個規(guī)則背后的另一重要事實是二期臨床是新藥開發(fā)的一個最重要的關(guān)口。投資者和大藥廠可以相當(dāng)可靠地根據(jù)二期臨床結(jié)果估計三期臨床的成功率，而根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)估計二期臨床的成功率則要困難得多。這也再一次說明無論投資者還是希望快速跟蹤世界前沿的制藥公司，應(yīng)該及時、準(zhǔn)確地分析二期臨床附近的數(shù)據(jù)，進(jìn)而做出最快反應(yīng)。

市值低于3億美元的小公司對復(fù)雜的腫瘤藥物三期臨床實驗的經(jīng)驗也少于大公司，而且和FDA的工作關(guān)系以及溝通渠道也不如大公司，資金緊張也會在一定成度上影響實驗的設(shè)計和執(zhí)行。這些因素也會影響成功率，但不足以把Feuerstein-Ratain 規(guī)則變成滴水不漏的定律。當(dāng)然任何規(guī)律存在的目的就是被推翻，F(xiàn)euerstein-Ratain 規(guī)則被打破只是遲早的事。能找到這個竅門的公司必定會一夜暴富。

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