Farnesoid X 受體激動(dòng)劑obeticholic acid (OCA) 在原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)三期臨床顯示較好療效,有望上市

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作者:路人丙

【新聞事件】:在一個(gè)叫做POISE的原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)的三期臨床實(shí)驗(yàn)中,美國生物制藥公司Intercept Pharmaceuticals (ICPT) 的細(xì)胞核受體farnesoid X 受體激動(dòng)劑obeticholic acid (OCA)顯示較好療效。5mg和5mg開始增加劑量到10mg的兩組病和安慰劑對照組比較達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)(血漿堿膦酸酶下降和膽紅素正常化)和多個(gè)二級(jí)終點(diǎn)。對照組有10%病人達(dá)到一級(jí)終點(diǎn),而用藥組達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)人數(shù)高達(dá)47%。該產(chǎn)品有望在歐美市場上市,峰值銷售預(yù)計(jì)在40-90億美元之間。有趣的是由于上周五OCA在另一個(gè)脂肪肝的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了心臟副作用,ICPT的股票反而下滑12%。

【藥源解析】:PBC是個(gè)相對罕見的自身免疫疾病,主要市場大約有三萬病人,所以如果僅有這個(gè)適應(yīng)癥OCA是賣不到90億美元的。OCA最大的潛力在于脂肪肝和其它代謝疾病。今年一月OCA在一個(gè)二期臨床中顯示脂肪肝療效,其股票一天飆升300%,增加40億美元市值,一時(shí)間成為生物制藥的神話股。

在PBC人群的這個(gè)POISE實(shí)驗(yàn)中,OCA只有輕微的皮膚瘙癢副作用。HDL和甘油酯均略有下降,LDL無變化。而在今年一月的脂肪肝人群OCA升高LDL水平。LDL是和心臟病關(guān)聯(lián)緊密的血脂,所以心血管事件是投資者關(guān)注的一個(gè)重要指標(biāo)。上周五,ICPT公布在這個(gè)脂肪肝實(shí)驗(yàn)中病人用藥60周后有10起嚴(yán)重心血管事件。雖然對照組和用藥組都有,但不良反應(yīng)在用藥組更多。據(jù)說二者差別未達(dá)到統(tǒng)計(jì)性顯著區(qū)分,但足以令投資者膽戰(zhàn)心寒,當(dāng)天股票下跌16%。參加這個(gè)實(shí)驗(yàn)的病人一半患有糖尿病,所以發(fā)生心血管事件意料之中。

OCA是細(xì)胞核受體farnesoid X受體激動(dòng)劑,動(dòng)物數(shù)據(jù)表明激活這個(gè)受體可以增加胰島素敏感度,降低體重,所以這個(gè)產(chǎn)品除脂肪肝外還有可能更廣泛地用于減肥、糖尿病等代謝綜合癥。如果這些適應(yīng)癥能有一半上市,OCA的確是有可能成為超級(jí)重磅藥物的。但是這些適應(yīng)癥病人的疾病背景也非常復(fù)雜,開發(fā)起來十分困難。以PBC這個(gè)較為罕見的適應(yīng)癥先進(jìn)入市場是個(gè)明智之舉,但FDA會(huì)要求ICPT做上市后的outcome臨床實(shí)驗(yàn)證明血液指標(biāo)的變化的確可以降低肝硬化和死亡率。至于脂肪肝和其它常見代謝疾病我估計(jì)ICPT會(huì)找到實(shí)力更強(qiáng)的大藥廠作為合作伙伴共同開發(fā)。

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