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2型糖尿病藥物到底治什么？

作者：路人丙

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)第74屆年會(huì)正在三藩舉行，借此機(jī)會(huì)藥源解讀一下現(xiàn)在市場(chǎng)上諸多2型糖尿病藥物到底給病人帶來(lái)什么價(jià)值？

有人說(shuō)了你這不找茬嗎？糖尿病藥物當(dāng)然治療糖尿病了。但是實(shí)際情況要復(fù)雜很多。2型糖尿病和1型糖尿病完全不同。前者因?yàn)榛颊呷狈σ葝u素，患者病癥危急，使用胰島素后立竿見(jiàn)影。據(jù)說(shuō)早年Banks和兩個(gè)助手們親自給小患者們排隊(duì)注射胰島素，在50人的大病房最后一人注射時(shí)最早用藥的患者已從糖尿病昏迷中蘇醒。胰島素的價(jià)值在1型糖尿病無(wú)可爭(zhēng)議。胰島素的故事讓人們意識(shí)到高血糖很危險(xiǎn)，降血糖能救命。

但2型糖尿病要復(fù)雜得多，這類(lèi)病人雖然高血糖，也有高于健康人2倍的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但尚無(wú)確鑿證據(jù)降低血糖能降低心血管事件。1970年，英國(guó)首次研究可變劑量胰島素、標(biāo)準(zhǔn)劑量胰島素、甲苯磺丁脲、苯乙雙胍和安慰劑比較對(duì)心血管事件的影響，結(jié)果四種干預(yù)組均增加心血管風(fēng)險(xiǎn)而終止。這些早期藥物有不少缺陷，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)也不完善，咱就既往不咎了。過(guò)去10年的幾個(gè)較為嚴(yán)格的大型臨床實(shí)驗(yàn)如ACCORD、ADVANCE 和VADT使用新型降糖藥也都表明強(qiáng)化治療與標(biāo)準(zhǔn)降糖治療相比，主要心血管復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)顯著下降趨勢(shì)。其它十幾個(gè)大小實(shí)驗(yàn)用不同藥物也未能顯示心血管預(yù)防作用，只有90年代進(jìn)行的UKPDS研究表明胰島素或磺酰脲類(lèi)降糖藥強(qiáng)化治療使糖尿病心血管病變相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少25%，心梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少16% （p=0.052）。

所以1型糖尿病和2型糖尿病雖然都有血糖升高的特征，但降低血糖的后果卻有很大區(qū)別。胰島素對(duì)1型糖尿病是上帝的禮物，而諸多降糖藥對(duì)2型糖尿病除了能讓化驗(yàn)單正常外似乎沒(méi)有其它幫助。今年JAMA發(fā)表了一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有葡萄糖激酶（GCK）基因變異的人群雖然終生輕度高血糖，但這些人得代謝綜合癥的幾率和普通人差不多，微循環(huán)風(fēng)險(xiǎn)、腎損傷、尿蛋白、心血管病變也和健康對(duì)照無(wú)顯著區(qū)分。所以（輕度）高血糖本身并不是嚴(yán)重的疾病，只是降低血糖也未必能降低患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)在全球約有4億2型糖尿病患者，糖尿病治療花費(fèi)居所有疾病之首。在醫(yī)藥經(jīng)費(fèi)捉襟見(jiàn)肘的今天，我們是否要問(wèn)一下這些降糖藥到底為病人做了什么？

現(xiàn)在有若干新型糖尿病藥物如GLP激動(dòng)劑、DPP4抑制劑、SGLT抑制劑等正在進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)研究。希望至少部分藥物能顯示除了降糖之外的價(jià)值。降糖藥也反映了隨機(jī)、對(duì)照、雙盲（RCT）實(shí)驗(yàn)的局限，即在終點(diǎn)事件較少的情況下實(shí)驗(yàn)太長(zhǎng)、太昂貴。在準(zhǔn)確價(jià)值和高藥價(jià)的博弈之中我們選擇以降糖作為折衷療效終點(diǎn)，但諸多大型臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果卻似乎表明降糖并未能降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。如果現(xiàn)在進(jìn)行的outcome實(shí)驗(yàn)依然未能顯示心血管事件療效，糖尿病藥物將會(huì)面臨支付部門(mén)的強(qiáng)烈質(zhì)疑。

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