OPKO Health的活性維生素D緩釋膠囊Rayaldee獲批治療中期慢性腎病甲亢（SHPT）

2016年6月23日 | Filed under: 制藥企業(yè),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

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【新聞事件】：生物制藥、醫(yī)療公司OPKO Health在6月21日宣布，美國FDA批準(zhǔn)了該公司的25-羥基維生素D₃（骨化二醇）緩釋膠囊Rayaldee上市，用于治療成人3或4期慢性腎病（CKD）患者因維生素D不足引起的的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT）。這類患者因腎臟功能障礙造成血漿的25-羥基維生素D₃水平低于30 納克/毫升，而通過Rayaldee治療血漿的25-羥基維生素D₃濃度有望恢復(fù)至30納克/毫升或更高，并降低升高的血漿甲狀旁腺激素（PTH）水平。Rayaldee是美國FDA批準(zhǔn)的治療這類慢性腎病的首款藥物。在兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，患者接受Rayaldee治療26周后，體內(nèi)活性維生素D的水平和安慰劑組相比平均提高了80%，而血漿甲狀旁腺激素（PTH）水平降低了30%，達(dá)到了所有主要療效和安全性終點(diǎn)。Rayaldee有望在今年下半年進(jìn)入美國藥房。

【藥源解析】：慢性腎病（Chronic Kidney Disease，CKD）是一種以腎功能逐步下降為特征的大眾性疾病。據(jù)美國腎臟基金會數(shù)據(jù)，在美國大約有2600萬CKD患者，其中包括2000多萬的中度（3或4期）病人。CKD包括各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，其中有腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常、影像學(xué)檢查異常，或不明原因的GFR下降（<60ml/min·1.73m²）等。根據(jù)GFR可以將慢性腎臟病分為5期，當(dāng)CKD患者進(jìn)展至5期時(shí)需要血液透析并盡快進(jìn)行腎臟移植治療。早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)可以顯著的降低CKD患者的并發(fā)癥，明顯的提高生存率。

由于腎功能受損，CKD患者體內(nèi)的維生素D無法轉(zhuǎn)化成活性形式，因而影響鈣、磷的代謝。為了讓代謝恢復(fù)平衡，患者體內(nèi)的甲狀旁腺激素（PTH）可能會過度分泌，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）并發(fā)癥。而血清中過多的鈣、磷循環(huán)會導(dǎo)致骨軟化、血管和腎組織鈣化等一系列機(jī)體損傷病變。這類病人占中度CKD患者的40%到60％。而且SHPT是一種漸進(jìn)性疾病，患者會隨著疾病進(jìn)展變得越來越虛弱，更難治療。遺憾的是在Rayaldee獲批之前，美國FDA還未批準(zhǔn)任何一款治療這類因維生素D不足引起的SHPT。

Rayaldee（也叫CTAP101膠囊）是Opko Health從Cytochroma收購的老藥25-羥基維生素D₃的控釋膠囊。CTAP101的美國專利已經(jīng)獲得授權(quán)，有效期至2028年。而且美國因維生素D不足引起的SHPT/CKD患者有高達(dá)400萬人，市場總額120億美元。所以Rayaldee是一個(gè)非常理想的505（b）2開發(fā)方案。那么Rayaldee的確能如Opko老板、億萬富豪Phillip Frost所述成為銷售峰值超過30億美元的大藥嗎？

SHPT

Rayaldee和其它維生素D藥物治療SHPT比較表

如上表所示，雖然除了Rayaldee之外美國FDA還未批準(zhǔn)其它任何一款藥物治療因維生素D不足引起SHPT的成人3或4期CKD患者，而且Rayaldee和其它維生素D或衍生物相比有吸收好等優(yōu)勢，但依然存在比如高鈣血癥等其它維生素D補(bǔ)充劑同樣的缺陷。再加上價(jià)格高昂（據(jù)說每年大約需要1萬美元），也給Rayaldee的市場滲透增加額外的困難。除此之外，包括安進(jìn)Sensipar（Cinacalcet，西那卡塞）在內(nèi)的擬鈣劑（calcimimetics）雖然未獲批治療3或4期CKD患者的SHPT，但這類藥物通過增強(qiáng)受體對血流中鈣水平的敏感性，降低甲狀旁腺激素、鈣、磷和鈣-磷復(fù)合物的水平。Sensipar在2014年的銷售額高達(dá)21.6億美元，入選當(dāng)年“重磅炸彈”一百名排行榜。更重要的是其專利至2018年3月到期，隨著仿制藥的出現(xiàn)也對Rayaldee的銷售造成重大打擊。所以我們認(rèn)為Rayaldee的銷售峰值不大可能超過5億美元。華爾街好象也不認(rèn)同Phillip Frost老爺子的說法，雖然Rayaldee比預(yù)期提前4個(gè)月獲得FDA批準(zhǔn)，但股民并未因此亢奮，本周股值維持在相同水平。