SAGE-547重度產(chǎn)后抑郁顯示積極療效

2016年7月13日 | Filed under: 制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Sage Therapeutic的別孕烯醇酮注射劑SAGE-547在一個產(chǎn)后抑郁的二期臨床顯示療效。在這個21人參與的臨床試驗中，SAGE-547快速緩解抑郁癥狀。70%用藥病人靜脈滴注60小時SAGE-547基本沒有抑郁癥狀，而安慰劑組只有10%病人得到緩解，這個療效持續(xù)至少30天。SAGE-547耐受性較好，尤其是同類藥物的嗜睡副作用與安慰劑相當(dāng)。Sage股票今天上揚37%。

【藥源解析】：別孕烯醇酮是GABA受體A型的陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，即此化合物與GABA受體結(jié)合后會增強這個受體與GABA(伽馬丁酸)的結(jié)合能力，從而間接激活這個受體。GABA受體是一類控制氯離子的離子通道，可由多個不同蛋白板塊組成，所以有很多藥物可以調(diào)節(jié)這類受體，最有名的是苯二氮?類藥物，酒精也可以調(diào)控這類受體。GABA受體異常表達(dá)和很多疾病相關(guān)，但理性設(shè)計GABA調(diào)控劑困難很大。雖然很多藥物上市后證明是GABA受體調(diào)控劑，但據(jù)我所知沒有從頭理性設(shè)計的。

GABA受體是主要的抑制性受體，20-30%的神經(jīng)元表達(dá)這類受體，所以其功能很廣泛。別孕烯醇酮是可以調(diào)節(jié)GABA受體的內(nèi)源性激素。激素作為藥物有利有弊。一方面激素是高度優(yōu)化的配體，但另一方面激素多是局部合成、釋放、和消除，所以系統(tǒng)給藥副作用較大。別孕烯醇酮的治療窗口似乎不大，這可能是別孕烯醇酮雖然半衰期約4小時但依然需要靜脈滴注的原因之一。

別孕烯醇酮以前在絕經(jīng)前婦女重度抑郁臨床試驗失敗過，高劑量別孕烯醇酮在絕經(jīng)后婦女誘發(fā)抑郁癥狀。但是產(chǎn)后抑郁似乎是個特殊的抑郁癥，因為荷爾蒙失調(diào)是誘因之一。懷孕期血液別孕烯醇酮濃度和抑郁程度有一定負(fù)相關(guān)性，所以補充別孕烯醇酮似乎有一定理論根據(jù)。但別孕烯醇酮隨身體需要有波動，而高濃度會有多種副反應(yīng)，所以找到安全有效劑量難度較大。

今天報道的這個療效相當(dāng)顯著，對于產(chǎn)后抑郁患者來說是個利好消息。據(jù)估計10-15%產(chǎn)婦有不同程度的產(chǎn)后抑郁，所以是個很大的適應(yīng)癥，只是現(xiàn)在診斷和治療還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。但是這個試驗只有10人用藥，所以療效是否真實有待更大試驗驗證。最近抑郁治療的另一個重要發(fā)現(xiàn)是氯胺酮，有趣的是氯胺酮也需要靜脈滴注，不知這個給藥方式是否起了一定作用。抑郁藥研發(fā)以失敗率高聞名，而SAGE-547是一個內(nèi)源性激素、GABA是個廣泛表達(dá)、功能復(fù)雜的受體、這個臨床試驗只有少數(shù)病人，所以這個產(chǎn)品的前途依然充滿不確定性。這類似原始森林中找金礦，即使真有金子找到也不容易。