新藥研發(fā)系列談之八：同類第一與同類最優(yōu)

2016年8月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,推薦技術,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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新藥的競爭異常殘酷。和很多其它傳統(tǒng)行業(yè)如汽車、電子產(chǎn)品不同，新藥對產(chǎn)品區(qū)分有非常高的要求。競爭中領先的產(chǎn)品或者早于其它產(chǎn)品上市，或者優(yōu)于其它產(chǎn)品，即大家常說的同類第一（first in class，F(xiàn)IC）與同類最優(yōu)（best in class，BIC）。沒有區(qū)分又上市較晚的產(chǎn)品基本沒有生存空間。2014年《自然新藥發(fā)現(xiàn)》雜志的統(tǒng)計數(shù)字表明第四個上市的同類藥物只有FIC產(chǎn)品10%左右的市場價值。

所以成為FIC在新藥競爭中至關重要，尤其是致命疾病如晚期腫瘤。但現(xiàn)在新藥研發(fā)的主要瓶頸之一是優(yōu)質項目的缺乏，所以成為FIC對研發(fā)團隊的要求很高。如果一個企業(yè)想長期穩(wěn)定地發(fā)現(xiàn)FIC藥物，其研發(fā)團隊的基礎設施和人才配置必須非常優(yōu)秀，因為只靠一種模式不能可持續(xù)地發(fā)現(xiàn)FIC藥物。跨國大企業(yè)通常有能力和技術支持發(fā)現(xiàn)化學小分子、生物大分子、RNA、DNA、細胞療法等性質完全不同的藥物，無論從靶點為核心還是無靶點信息的表征篩選項目都有能力找到優(yōu)質候選藥物。

臨床開發(fā)同樣重要，找到合適的適應癥和應答人群、控制突發(fā)事件如嚴重不良反應等需要經(jīng)驗豐富的團隊。現(xiàn)在競爭最激烈的領域應該是腫瘤免疫療法，默沙東在起跑落后情況下的一系列彎道超車、三年半即在美國上市第一個PD-1抗體Keytruda顯示臨床開發(fā)經(jīng)驗的重要性，而有些公司的類似藥物則頻繁出現(xiàn)各式各樣的問題。同樣，CAR-T的早期臨床試驗險些被細胞因子風暴終止，但因為第一時間發(fā)現(xiàn)IL6抗體Tocilizumab的解毒療效使整個療法的臨床研究得以繼續(xù)進行。

發(fā)現(xiàn)FIC藥物不僅對技術的要求非常高，而且風險非常大因而對資本要求也非常高。因為有上面說的這些高度未知因素，任何小的失誤都可以令所有的投入前功盡棄。受科學知識的限制，現(xiàn)在我們還無法根據(jù)生物學知識和臨床前動物模型數(shù)據(jù)預測藥物的成功可能。即使象PD-1抗體這樣高選擇性生物制劑、有如此高強度研究投入、已經(jīng)顯示前所未有療效的藥物，我們仍然不完全了解其工作機理，所以還無法預測其它類似藥物是否會和PD-1抗體一樣有效。失敗項目是新藥研發(fā)成本的主要部分。

當然很多生物技術公司沒有這樣全面的技術支持同樣可以發(fā)現(xiàn)FIC藥物，但通常是專攻單一項目而不是致力于長期穩(wěn)定的新藥產(chǎn)出。臨床開發(fā)也通常需要與其它廠家合作。這類企業(yè)通常是有非常領先的獨門技術如某個科學家的最新科學發(fā)現(xiàn)或技術創(chuàng)新，但這些項目也通常風險巨大，資本態(tài)度也忽冷忽熱。去年資本對這類項目異常友好，但自今年年初整個生物技術領域出現(xiàn)明顯萎縮跡象。

能夠有這樣技術支持并能承擔失敗風險的企業(yè)畢竟是少數(shù)，而且由于優(yōu)質項目的缺乏這些頂級企業(yè)通常會同時開始優(yōu)質項目的研發(fā)，但是最后上市總是有個先后。所以FIC藥物鳳毛麟角，直到最近每年也就5個左右。多數(shù)上市產(chǎn)品都是所謂的me too藥物，但是由于監(jiān)管和支付部門的要求，這些藥物通常需要和FIC有一些區(qū)分，所以BIC藥物是很多企業(yè)的追逐目標。

雖然一旦FIC驗證了一個治療假說，后續(xù)同類藥物沒有任何療效的機會很小，但是要比FIC療效更好或更安全絕非易事，現(xiàn)在藥監(jiān)、支付部門也沒有動力批準、使用過多的同類藥物。PD-1抗體顯示廣泛臨床療效后，一股PD-1研發(fā)大潮隨之興起，各個都希望成為BIC，我想很多企業(yè)也會有一些所謂區(qū)分數(shù)據(jù)。但是殘酷的現(xiàn)實是現(xiàn)在80%以上的PD-1項目將血本無歸。連FDA官員都警告現(xiàn)在這么多PD-1項目是資源浪費，難以想象當年beta阻斷劑20個同類藥物的現(xiàn)象會在PD-1上重復。

和我們無法根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)預測FIC藥物臨床療效一樣，我們同樣無法根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)預測一個me too藥物是否會成為BIC。這里面的深層原因是同一個，即我們現(xiàn)在對疾病和疾病治療理解的不足。最近Medivation成為各大藥廠爭先收購的對象，一個重要原因是其PARP抑制劑talazoparib。Medivation認為talazoparib的體外活性高于同類藥物，所以會成為BIC，但這個假說成為現(xiàn)實的可能微乎其微。可能90%的PARP生物學知識還有待發(fā)現(xiàn)，體外活性也只是一個模型，talazoparib臨床表現(xiàn)將和很多已知、未知因素有關，現(xiàn)在根本無法預測。

但是后來居上成為BIC確實有，如10年前的藥王立普妥。當年Park Davis幾乎要放棄這個即將成為第五個上市的他汀藥物，但立普妥出人意料地顯示更強降血脂療效。更為重要的是，輝瑞在收購立普妥后進行了大量標簽擴展臨床研究，顯著拓寬了立普妥的適用人群。但這些標簽擴展試驗不僅可能失敗，而且還可能有不利發(fā)現(xiàn)葬送整個產(chǎn)品。當年默沙東的Cox2抑制劑Vioxx就是在從止痛向前列腺癌擴展時發(fā)現(xiàn)心血管副作用而被迫撤市。最近對CD20抗體最熟悉的基因泰克的二代產(chǎn)品Gazyva在DLBCL未能成為BIC。可見成為BIC的路上也是險象重生，并非一旦概念驗證后一切只是細節(jié)。

所以FIC和BIC只是技術和資本對不同機會的不同反應，這兩個策略本身并無優(yōu)劣之分。無論FIC還是BIC都對技術和資本有很高要求，不要錯誤地認為BIC更容易。沒有能力做出FIC的企業(yè)也難以做出BIC，雖然運氣在二者都可以起關鍵作用。腳踏實地地建立研發(fā)設施、儲備研發(fā)人才、敏銳跟蹤最新科學技術進展是贏得新藥競爭唯一途徑。