韓美三代T790m變異EGFR抑制劑因毒性暫停臨床開發(fā)

2016年10月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),文獻(xiàn)綜合 | Posted by:
figure-16-10-1-1【新聞事件】：今天韓美和BI合作開發(fā)的三代EGFR抑制劑（針對(duì)T790m變異）olmutinib因嚴(yán)重皮膚毒性而終止臨床開發(fā)，BI同時(shí)終止與韓美在這個(gè)項(xiàng)目的合作。HM-EMSI-101和202試驗(yàn)發(fā)生兩起嚴(yán)重皮膚溶解，其中一人死亡。另有一例相對(duì)輕微的Stevens–Johnson綜合癥，也是皮膚毒性。韓美股票下滑18%，BI是非上市企業(yè)，投資者態(tài)度未知。

【藥源解析】：韓美最近幾年頻繁為跨國(guó)藥企提供產(chǎn)品線補(bǔ)給，成為發(fā)展中國(guó)家新藥開發(fā)的一個(gè)模板。本周剛剛與抗癌藥大佬基因泰克簽訂總值可達(dá)9.1億美元的RAF抑制劑合作，在此之前韓美曾與禮來合作開發(fā)BTK抑制劑（總值可達(dá)6.9億）、與賽諾菲合作開發(fā)糖尿病藥物（總值可達(dá)42億美元）。與BI的合作潛在總值可達(dá)7.7億美元，但現(xiàn)在BI撤出韓美只獲得6500萬(wàn)美元。Olmutinib的中國(guó)權(quán)益被再鼎收購(gòu)。

EGFR活性變異的NSCLC患者的一線用藥是一代EGFR抑制劑，約50%患者使用EGFR抑制劑會(huì)產(chǎn)生獲得性T790m變異，所以有了不可逆二代和選擇性更好的三代EGFR抑制劑。阿斯列康的Tagrisso率先上市，臨床開發(fā)僅用了兩年半，創(chuàng)近代新藥開發(fā)速度記錄。一直與其競(jìng)爭(zhēng)的是Clovis的rociletinib，但因?yàn)榇_證應(yīng)答率低于開始報(bào)道的應(yīng)答率，F(xiàn)DA專家組拒絕支持提前批準(zhǔn)rociletinib，Clovis股票一天暴跌70%。最近因?yàn)镻ARP的興起其股票有所回升。

雖然EGFR的E是表皮（epidermal）的字頭，皮膚細(xì)胞也分化較快，但是EGFR抑制劑的皮膚毒性機(jī)理仍然并非十分清楚。但EGFRi皮膚毒性是非常普遍的，60%患者的Tagrisso副作用和皮膚有關(guān)，但Tagrisso的臨床試驗(yàn)中并沒有患者因?yàn)槠つw毒性死亡。從分子結(jié)構(gòu)看Tagrisso、rociletinib、和Olmutinib都是所謂兩點(diǎn)結(jié)合hinge（一個(gè)氫鍵受體加上一個(gè)供體），但前者有都有一個(gè)控制選擇性的臨取代苯胺。有些藥物分子有一些似乎"明顯"的設(shè)計(jì)缺陷，但這可能是平衡各種風(fēng)險(xiǎn)之后的折中選擇，并非設(shè)計(jì)者功力不夠。我雖然沒找到Olmutinib的選擇性數(shù)據(jù)，但從結(jié)構(gòu)看應(yīng)該是相當(dāng)不錯(cuò)的。造成嚴(yán)重毒性的最主要原因我估計(jì)是PK，或者在皮膚蓄積、或者半衰期過長(zhǎng)，但這些指標(biāo)都非常難以事先精確定義（多長(zhǎng)才算太長(zhǎng)？）。不可逆抑制劑是雙刃刀，完成目標(biāo)任務(wù)要及時(shí)清除，否則誤傷無(wú)辜。肺癌的治療正在快速變化，副作用更小的免疫療法即將成為部分人群的一線療法，而免疫療法與化療組合可逆會(huì)成為所有患者的一線療法。風(fēng)險(xiǎn)收益比正在快速重新定義，有些原來可以接受的風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)在已經(jīng)無(wú)法接受。今天這樣的開發(fā)障礙也進(jìn)一步拉開了Olmutinib與Tagrisso的差距，而歷史數(shù)據(jù)表明同類藥物相差3年以上上市市場(chǎng)占有率會(huì)非常不利。即使替尼這樣的成熟領(lǐng)域的me too項(xiàng)目也可能隨時(shí)遇到滅頂之災(zāi)，新藥研發(fā)之殘酷可見一斑。

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