并不孤獨(dú)的孤兒藥（下篇）：孤獨(dú)在中國

2015年9月7日 | Filed under: 孤兒藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 王守業(yè)

和歐美孤兒藥研發(fā)火爆現(xiàn)狀截然不同，目前我國的孤兒藥研發(fā)和歐美相比實(shí)在是冰火兩重天，中國本土自主研發(fā)成功的孤兒藥微乎其微，深圳微芯的西達(dá)苯胺算是一個(gè)罕見的亮點(diǎn)，今年年初獲批上市的首個(gè)適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤，是中國首個(gè)授權(quán)美國等發(fā)達(dá)國家專利使用的原創(chuàng)新藥。由于像西達(dá)苯胺這樣用于治療罕見病的中國本土孤兒藥比罕見病本身要罕見的多，所以中國患者和家屬只能期待國外藥品公司在中國盡快獲得罕見病藥物的注冊。因此孤兒藥在中國是真正意義上的孤兒，中國的罕見病患者大都有一把心酸淚。筆者個(gè)人認(rèn)為，我國在孤兒藥政策制定、研發(fā)水平和歐美比，大概要落后幾十年，要追趕上去，還有很長的路要走。

首先從孤兒藥政策法規(guī)上看，早在32年前（即1983年）美國就專門制定了孤兒藥法案，這大大促進(jìn)了孤兒藥的研發(fā)（詳見：并不孤獨(dú)的孤兒藥（上篇）: 孤兒藥概述），此后不久，歐盟也通過了類似法案，另外就全球看，澳大利亞和亞洲的日本、韓國、新加坡和我國臺灣都有相關(guān)的孤兒藥法案，全球至少有40多個(gè)國家和地區(qū)通過了孤兒藥相關(guān)法案。2009年初，我國《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》頒布實(shí)施，將罕見病用藥審批列入特殊審批范圍。今年8月份，國務(wù)院發(fā)布了《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，該文件明確指出“加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥”，盡管這些都是我國孤兒藥研發(fā)的政策利好，然而迄今中國尚沒有一部專門的孤兒藥法律出臺，這自然從法律政策層面嚴(yán)重阻礙了我國孤兒藥的研發(fā)。孤兒藥的認(rèn)定是基于罕見病的認(rèn)定的，然而中國罕見病流行病學(xué)數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺乏，而這方面的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)顯然不是短時(shí)間內(nèi)可以完成的，所以這也就意味著，短期內(nèi)（至少5年內(nèi)）中國的孤兒藥法律無望出臺。

但是在專門的孤兒藥法律出臺以及中國罕見病流行病學(xué)數(shù)據(jù)完善之前，中國在國家層面在罕見病的認(rèn)定上也可以有所作為，筆者建議：CFDA也許可以先認(rèn)定一批歐、美、日藥品監(jiān)管監(jiān)管機(jī)構(gòu)都認(rèn)定的罕見病，也就是先找到三方都認(rèn)定的罕見病病種的交集。另外，值得一提的是，山東醫(yī)學(xué)科學(xué)院的幾位學(xué)者今年發(fā)表學(xué)術(shù)論文，專門詳細(xì)討論了中國罕見病的認(rèn)定問題，他們建議將中國病人數(shù)在30-50萬人（美國是20萬人）的病種認(rèn)定為罕見病，相信這一數(shù)據(jù)會成為我國以后制定罕見病認(rèn)定法規(guī)的重要參考。

另外，我國雖然也將一些比較常見的罕見病，如血友病等納入大病醫(yī)保范疇。但是，絕大多數(shù)已在我國上市的孤兒藥都沒有被納入醫(yī)保范圍，這也導(dǎo)致我國大多數(shù)罕見病患者即使有藥可治也治不起。而我國據(jù)估計(jì)至少有上千萬的罕見病患者，所以這也導(dǎo)致相當(dāng)大的社會問題。

對于我國孤兒藥的尷尬現(xiàn)狀，財(cái)新網(wǎng)曾在2013年３月份刊登了財(cái)新《新世紀(jì)》記者藍(lán)方的報(bào)道，標(biāo)題就是尷尬“孤兒藥”，雖然兩年過去，孤兒藥在我國尷尬現(xiàn)狀并無多大的改變，所以該報(bào)道仍然有必要特別提及。該報(bào)道也是筆者所看到的有關(guān)我國孤兒藥現(xiàn)狀最有深度的報(bào)道。為了這篇報(bào)道，該記者背后一定做了許多工作，采訪了許多人，也查閱了許多資料，寫的很有專業(yè)水準(zhǔn)。除了本文上面提到的問題和尷尬現(xiàn)狀外，該報(bào)道提到的問題還主要有：1）救命的孤兒藥不可及，文中提到“從2000年到2010年，美國上市了64種“孤兒藥”，中國僅有16種；其中，中國市面上的“孤兒藥”有10種完全依賴進(jìn)口，一種以進(jìn)口為主。具體以白血病為例，美國在1983年到2009年上市的20種白血病用藥中，只有11種在中國上市，平均上市時(shí)間比美國晚了6.6年。” ?我國做為人口第一大國，擁有世界最大的罕見病藥物市場（當(dāng)然是指人口而非銷售額），大多數(shù)“孤兒藥”制藥企業(yè)都想進(jìn)入中國。但他們的產(chǎn)品要被引入，卻困難重重。該報(bào)道也深度分析了困難的原因，在此不再贅述。2）我國孤兒藥現(xiàn)狀的另一問題是：研發(fā)缺乏動力，而對于歐美的“孤兒藥”制藥企業(yè)而言，他們有足夠的動力來投巨資研發(fā)，這在美中藥源的另一篇文章—并不孤獨(dú)的孤兒藥（中篇）：群雄逐鹿，有過較詳細(xì)的論述。據(jù)上述報(bào)道，“中國的投入非常有限。丁錦希等學(xué)者研究統(tǒng)計(jì)，從1999年到2007年，中國國家自然科學(xué)基金共資助32種罕見病366個(gè)科研項(xiàng)目，計(jì)8935.8萬元，資助力度僅為美國十分之一”。我覺得這低估了美國的在孤兒藥的研發(fā)經(jīng)費(fèi)，由于美國的藥物研發(fā)經(jīng)費(fèi)大頭是私營企業(yè)（也沒有聽說有什么公營的制藥企業(yè)）投資的，所以如此算，中美在孤兒藥的投資差距就更大。

3）還有一個(gè)因素，就是上面也提到的孤兒藥誰來埋單的問題，在歐美，雖然大頭是由保險(xiǎn)公司買單，不是由納稅人埋單，但是由于“美國從立法上做出規(guī)定，任何商業(yè)保險(xiǎn)公司不能拒絕罕見病患者的投保，罕見病患者只需每年比一般人多支付1000美元的保費(fèi)，就可以使用任何藥物，所有費(fèi)用由保險(xiǎn)公司承擔(dān)。” 所以，保險(xiǎn)公司成本增加，必然增加普通人的保費(fèi)，所以最終還是“多數(shù)人的錢少數(shù)人花”。另外，“中國臺灣地區(qū)則對罕見病人使用的藥物及維持生命所需的特殊營養(yǎng)品費(fèi)用，施行全額報(bào)銷。在日本，罕見病人會得到直接的政府補(bǔ)助，收入越低，得到的補(bǔ)助越多，沒有經(jīng)濟(jì)收入的患者由政府全包。”（上述引號內(nèi)內(nèi)容皆直接引自上述財(cái)經(jīng)網(wǎng)報(bào)道）。如上所述，我國絕大多數(shù)市場上的孤兒藥都沒有納入基本藥物目錄/醫(yī)保范圍，這個(gè)問題也引起我國不少有識之士和人大代表們的關(guān)注和呼吁，其中最為著名的要算是全國人大代表、安徽大學(xué)物理與材料科學(xué)學(xué)院院長孫兆奇了，他已經(jīng)連續(xù)10年在人代會上呼吁完善罕見病醫(yī)療保障制度。他介紹說，罕見病藥物幾乎全部依賴進(jìn)口，藥價(jià)很高，不是普通家庭能承受的，必須探索建立罕見病的救助體制，將罕見病的治療納入醫(yī)保體系。每年高昂的醫(yī)療費(fèi)別說我國的普通老百姓付不起（許多罕見病患者家庭因病致貧），即使是在美國，相信99%的罕見病患者家庭也無財(cái)力自掏腰包，孤兒藥在美國平均每個(gè)病人每年的花費(fèi)是13.8萬美元。全國人大常委會委員、全國人大財(cái)經(jīng)委委員烏日圖也曾建議在國家藥品儲備中增加治療特殊疾病、罕見疾病的“孤兒藥”品種，并通過儲備庫及時(shí)調(diào)劑此類藥品，保證醫(yī)院此類藥品的供給，但是這個(gè)建議的一個(gè)可能問題是：由于孤兒藥相當(dāng)多是生物藥，和化學(xué)藥相比，除了本身價(jià)格更高外，保質(zhì)期更短，儲存條件也更苛刻，所以即使是儲備的話，成本也會很高。

盡管我國孤兒藥早晚會納入醫(yī)保體系，但是我個(gè)人認(rèn)為，在可以預(yù)見的將來，恐怕都很難，盡管我國已是世界第二大經(jīng)濟(jì)體，但是人均以后，家底還是相當(dāng)薄。另外，目前我國銷售的孤兒藥基本都是進(jìn)口的，價(jià)格不是一般的貴，且患者一般需要終身用藥，在此情況下，將孤兒藥都納入醫(yī)保體系，我國現(xiàn)在顯然難有此財(cái)力。

另外，對于我國目前生物醫(yī)藥研發(fā)現(xiàn)狀來看，未來我國的孤兒藥研發(fā)在以后至少10-20年內(nèi)，筆者個(gè)人認(rèn)為還是會以仿制歐美已經(jīng)過了專利保護(hù)期的孤兒藥為主，從我國的“十二五”生物制藥領(lǐng)域的規(guī)劃來看， “十二五”期間藥物研發(fā)還是以我國重大疾病為主。這個(gè)從國家層面也可以理解，我國連重大疾病都是以仿制藥為主（或者說基本都是），就更沒有財(cái)力和精力來研發(fā)孤兒藥了。但是即使是仿制，由于孤兒藥以生物藥為主，仿制難度和成本都遠(yuǎn)非化學(xué)仿制藥可比。所以，孤兒藥的仿制也需要我國政策上的扶植，不然我國以后連仿制的孤兒藥恐怕都不會有。當(dāng)然另外一個(gè)方式就是和國外大公司合作研發(fā)創(chuàng)新孤兒藥，這對于想進(jìn)入中國市場的孤兒藥企業(yè)而言是一個(gè)雙贏的合作。這樣的試水已經(jīng)開始，如2012年10月，跨國制藥企業(yè)賽諾菲與中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院簽署合作備忘錄，共同進(jìn)行我國首個(gè)罕見病領(lǐng)域疾病診斷及治療的聯(lián)合研究。賽諾菲就是全球最大的專門生產(chǎn)、研發(fā)孤兒藥的健贊（Genzyme）的東家。正如有的中文報(bào)道所呼吁的, 我國“政府應(yīng)支持類似的國際合作創(chuàng)新，借助政產(chǎn)學(xué)研聯(lián)合支持一批“孤兒藥”研發(fā)項(xiàng)目，同時(shí)鼓勵(lì)制藥企業(yè)大力研發(fā)“孤兒藥”。盡管我國的孤兒藥、罕見病患者目前在我國很孤獨(dú)，我國的孤兒藥領(lǐng)域任重而道遠(yuǎn)，但隨著我國在生物制藥領(lǐng)域每年超過20%的快速增長，我國的孤兒藥未來是光明的（但道路是曲折的）。

筆者最后還要特別介紹中國罕見病和孤兒藥領(lǐng)域有重要影響的一個(gè)中心和一個(gè)聯(lián)盟。一個(gè)中心就是中國罕見病發(fā)展中心，主辦中國罕見病網(wǎng)（hanjianbing.org）, 該網(wǎng)站的內(nèi)容、使命等多方面，非常類似于美國的National Organization for Rare Disorders （NORD，罕見病國家組織，http://www.rarediseases.org)，兩者的英文名稱也類似：中國罕見病發(fā)展中心的英文名稱為：Chinese Organization for Rare Disorders（CORD）。中國罕見病網(wǎng) “是中國第一家罕見病綜合信息交流平臺，由瓷娃娃罕見病關(guān)愛中心和中國社會福利基金會瓷娃娃罕見病關(guān)愛基金共同創(chuàng)辦。”該網(wǎng)有關(guān)罕見病的信息內(nèi)容非常全面，有許多志愿者、愛心人士參與運(yùn)作，筆者覺得這個(gè)網(wǎng)站對于罕見病患者及其家屬會非常有幫助。而對于瓷娃娃罕見病，又稱為成骨不全癥（又叫脆骨病），也是一種基因缺乏癥，從名字就可想象得此病的兒童的悲慘生活。而瓷娃娃罕見病關(guān)愛基金，據(jù)中國罕見病網(wǎng)介紹，“是2009 年 8 月由瓷娃娃罕見病關(guān)愛中心發(fā)起，在中國社會福利基金會正式成立的，為開展救助成骨不全癥等罕見病患者及家庭等相關(guān)醫(yī)療生活救助、社會服務(wù)工作而設(shè)立的專項(xiàng)基金。是中國第一個(gè)專門服務(wù)于罕見病群體的專項(xiàng)基金” 。中國罕見病發(fā)展中心為推動中國的罕見病各項(xiàng)事業(yè)的發(fā)展做了大量卓有成效的工作，筆者借此機(jī)會對于以中心主任黃如方先生為代表的全體中心員工和志愿者表示深深的敬意。該中心已經(jīng)連續(xù)成功主辦了三屆中國罕見病高峰論壇，這個(gè)月的18日將舉辦第四屆中國罕見病高峰論壇。

一個(gè)聯(lián)盟就是中國孤兒藥創(chuàng)新聯(lián)盟，這個(gè)聯(lián)盟是由南京應(yīng)諾醫(yī)藥的創(chuàng)始人和董事長鄭維義博士發(fā)起成立的，該聯(lián)盟有一微信群，該群幾乎每天都有活躍的專業(yè)學(xué)術(shù)討論，筆者作為該微信群的一員，也見證了這個(gè)聯(lián)盟眾多專業(yè)人士的對于中國罕見病和孤兒藥那份激情、愛心和執(zhí)著，最近，該聯(lián)盟利用微信平臺成功舉行了一個(gè)網(wǎng)絡(luò)會議，會議達(dá)成多項(xiàng)倡議和共識，主要有：1）呼吁衛(wèi)計(jì)委或CFDA牽頭建立國家級罕見病數(shù)據(jù)庫和診斷中心；2）在中國孤兒藥研發(fā)方面：“在國家政策暫未明確落地之前，有兩條路可以先走起來：一是對于創(chuàng)新藥：可考慮立足本土進(jìn)行藥學(xué)研發(fā)，放眼全球進(jìn)行臨床試驗(yàn)以及上市申請。這樣可以利用本國的研發(fā)優(yōu)勢，和歐美國家對于罕見病藥物的支持政策，讓研發(fā)藥企最大程度獲益；二是對于仿制藥，可以仿制國外專利到期孤兒藥或者獲得國家強(qiáng)制許可仿制臨床急需孤兒藥。”詳情可參見美中藥源的報(bào)道：44號發(fā)文苦未遲，罕見病藥正當(dāng)時(shí)。盡管目前中國真正做孤兒藥的企業(yè)和機(jī)構(gòu)幾乎沒有，但也有幾家在做（或者至少是聲稱在做），如天力士和北京五加和分子醫(yī)學(xué)研究所（專注基因治療藥物）、側(cè)重基因檢測公司如藥明康德和華大基因，也有些公司有孤兒藥藥物研發(fā)的如華領(lǐng)醫(yī)藥和德益陽光等，還有一些做仿制藥的公司。但中國出現(xiàn)像健贊這樣的孤兒藥巨頭顯然還有很長的路要走。