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關(guān)公戰(zhàn)秦瓊：Jardiance要爭奪Entresto的心衰市場？

【新聞事件】：今天禮來和BI二型糖尿病藥物Jardiance的CVOT試驗結(jié)果在EASD年會上正式公布，同時在N Eng J Med上發(fā)表。這個名為EMPA-REG的試驗共招募7020名有心臟病史的二型糖尿病患者，比較10毫克和25毫克Jardiance和安慰劑比較對全因死亡、心臟病死亡、非致死心梗、非致死中風(fēng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用3年Jardiance可以降低38%的心臟病死亡率，32%全因死亡率。Jardiance對心梗和中風(fēng)無顯著影響，但降低35%的心衰住院事件。

【藥源解析】:上個月禮來和BI公布了Jardiance的心血管收益，成為第一個顯示心血管收益的二型糖尿病藥物。其它藥物如DPP4抑制劑只顯示沒有心血管風(fēng)險，而PPAR激動劑則有可能導(dǎo)致心血管事件。但當(dāng)時并沒有報道具體數(shù)據(jù)，所以大家不知降低多少、哪些人群受益、如何受益。今天的這個結(jié)果顯然出乎很多人意外，禮來股票一度上揚7%，相當(dāng)于60多億美元市值。降低32%全因死亡率不僅糖尿病藥物史無前例，這個療效可以和任何其它慢性病藥物媲美。死亡率的絕對下降也很顯著，每39人用藥3年可以避免一例死亡。作為比較默沙東的重磅藥物Vytorin每50個病人使用7年才能避免一例心肌梗塞或中風(fēng)事件。

但是這個收益似乎并不是來自降血糖。一是用藥組和對照組生存曲線分離非常早，降糖的心血管收益不能那么快。二是兩組的HbA1C區(qū)別也不大，206周時只有0.24%（10毫克）、0.36%（25毫克）的區(qū)分。作用機理似乎來自急性改善，作者猜測Jardiance對動脈硬度、射血功能、尿酸水平、血壓、體重、尿蛋白的影響都可能是收益原因，其實等于說我們也不知道。

如果這個顯著受益不是來自降血糖，那么降糖是否改善心血管預(yù)后這個根本問題又沒有了答案。本實驗的主要作者Inzucchi博士說過去50年我們可能在錯誤地治療二型糖尿病。我們只關(guān)注血糖但忽略了對過剩能量的治理，而SGLT2抑制劑令患者流失葡萄糖，所以降低能量攝入。當(dāng)然這也是一個非常粗略的假說，是否是Jardiance的收益原因還需更多研究證明。但對禮來來說這個結(jié)果簡直就是上帝的禮物。你有一個藥物能顯著降低死亡風(fēng)險，但沒人知道為什么，別人想me-too都沒門。今天這個實驗結(jié)果將對其它糖尿病藥物尤其DPP4抑制劑造成很大沖擊。但也有人指出糖尿病需多種藥物控制。你SGLT當(dāng)老大我們沒意見，但一個好漢三個幫，多數(shù)患者還是需要DPP4的。

今天實驗的這些病人都是血壓血脂控制很好的病人，所以3年32%的全因死亡率下降比諾華的心衰藥物Entresto相對比依那普利27個月16%全因死亡率還要顯著。如果心衰死亡是主要組成部分，Jardiance也應(yīng)該可以用到心衰病人，價格也便宜很多。Entresto被認(rèn)為是心衰領(lǐng)域的獨苗，預(yù)計可以多年獨占這個市場，但Jardiance可能成為半路殺出的程咬金。這個結(jié)局沒有人在項目之初能預(yù)測得到。抑制SGLT2是最粗魯?shù)慕堤鞘侄危珔s成為唯一一個顯著改善心血管預(yù)后的藥物。但改善心血管并非通過降糖，而是通過改善心衰。新藥研發(fā)實在是nobody knows anything。

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