Entresto （LCZ696）獲得美國、歐盟心衰新指南的Class I類推薦
作者：an小安
心臟衰竭危機(jī)全球6000萬人的生命，是65歲以上人群住院治療的主要原因。其中大約一半的心衰患者心臟射血分?jǐn)?shù)降低，這意味著心臟沒有足夠的力量收縮，并不能泵出足夠的血流供應(yīng)人體。心臟衰竭成為醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)中不斷增長(zhǎng)地沉重負(fù)擔(dān)，目前每年全球花在心力衰竭的費(fèi)用約1080億美元。
美國、歐盟指南力挺
近日，諾華公司宣布治療心衰藥物Entresto（sacubitril/?valsartan）獲得了由美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國心衰學(xué)會(huì)以及歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭新指南的I類推薦。具體來說，美國的指南推薦Entresto替代ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB），與β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑聯(lián)合使用，治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF)）。此外，該指南要求醫(yī)生更換輕度、中度HFrEF患者的處方，使用Entresto替代ACEs和ARBs。在最新的歐盟心衰治療指南中，也建議醫(yī)生使用Entresto替代ACEs和ARBs，如果患者滿足PARADIGM-HF研究標(biāo)準(zhǔn)。美國和歐盟的心臟組織達(dá)成共識(shí)，建議同時(shí)發(fā)出“統(tǒng)一消息，減少混亂，為患者提供改進(jìn)的和規(guī)范護(hù)理。”心力衰竭的新指南同時(shí)發(fā)表在美國心臟病學(xué)報(bào)，循環(huán)和心衰的雜志。
銷售開局不力
2016年4月，諾華公布的第一季度財(cái)報(bào)中：Entresto銷售不達(dá)預(yù)期，銷售收入1700萬美元，未達(dá)到預(yù)期的2000~3000萬美元。盡管銷售啟動(dòng)較慢，諾華預(yù)計(jì)Entresto銷售在2016年將達(dá)到2億美元，新一輪有力促銷及廣告攻勢(shì)將展開。
雖然一開始不達(dá)預(yù)期，諾華和醫(yī)藥分析師還是對(duì)Entresto寄予厚望，湯森給出2020年銷售達(dá)30億美元的預(yù)測(cè)。諾華也宣布在50個(gè)國家開展40個(gè)臨床試驗(yàn)計(jì)劃（見Entresto和四十臨床試驗(yàn)），同時(shí)將探索新的定價(jià)和支付方式。
專利情況
Sacubitril和纈沙坦單個(gè)化合物專利已經(jīng)過期，但專利包括纈沙坦和sacubitril組合，以及作為L(zhǎng)CZ-696鹽復(fù)合物專利已被授權(quán)，到期日期分別為2023年和2026年（美國2027年）。
LCZ-696在美國、歐洲、日本分別享有5年、10年、8年批準(zhǔn)后排他權(quán)，并分別于2027年、2026年2030年失效。在歐盟和日本制劑專利將于2028年失效。
江蘇萬邦為代表的一大波中國制藥企業(yè)，已經(jīng)迅速經(jīng)3.1/3.2注冊(cè)分類申報(bào)沙庫比曲纈沙坦片。Entresto在中國專利CN101098689B/CN102702119A。這一兩個(gè)老藥的復(fù)方組合，諾華目前定價(jià)4562美元/每年（約合30000人民幣，80元/天），對(duì)中國患者來說是難以企及的價(jià)格，相比之下依那普利簡(jiǎn)直就是白菜價(jià)。
Entresto的上市之路說明在新靶點(diǎn)新機(jī)制為主的研制思路中，組合及老藥新用依然有可能填補(bǔ)臨床空白，但有一點(diǎn)，前期開發(fā)省下的時(shí)間和資源要舍得在臨床試驗(yàn)的時(shí)候砸下去，也要有對(duì)疾病深刻理解，心衰用藥的門檻不低，所以這條路對(duì)于臨床資源強(qiáng)大的藥企來說，才能玩的得心應(yīng)手。目前Entresto的銷售開局不力，我們應(yīng)該放在更長(zhǎng)的時(shí)間坐標(biāo)中評(píng)價(jià)剛上市的新藥。
關(guān)于Entresto
Entresto，又名LCZ696，2015年7月被FDA批準(zhǔn)上市，治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，降低患者心血管死亡和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。
Entresto通過加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（NP系統(tǒng)）保護(hù)，同時(shí)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度活躍的有害影響（RAAS）。其他治療心力衰竭藥物只抑制了RAAS過度活躍帶來的有害影響。Entresto含有腦啡肽酶抑制劑sacubitril和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）纈沙坦。
在歐洲Entresto治療慢性心力衰竭伴有射血分?jǐn)?shù)降低的患者。在美國Entresto是用于治療收縮功能不全的心力衰竭（NYHA?II-IV級(jí)）患者。Entresto已被證明與依那普利相比，顯著降低患者心血管死亡和心衰住院率，并降低全因死亡率。Entresto通常與其他治療心力衰竭的藥物聯(lián)合給藥，代替ACE抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。在不同國家經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥可能會(huì)有所不同。
關(guān)于?PARADIGM-HF試驗(yàn)
PARADIGM-HF是一個(gè)8442人參與，隨機(jī)、雙盲的III期研究，旨在評(píng)估對(duì)比Entresto與依那普利（廣泛使用的ACE抑制劑）的有效性和安全性。入選患者具有典型的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（NYHA?II-IV）。主要終點(diǎn)是患者第一次發(fā)生心血管死亡或因心臟衰竭住院時(shí)間，PARADIGM-HF持續(xù)了5年，是有史以來最大的心臟衰竭的臨床研究。跟蹤27個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)Entresto比標(biāo)準(zhǔn)療法ACE抑制劑依那普利降低20%心臟病死亡率，?降低16%全因死亡率，同時(shí)住院率下降16%。Entresto幾乎在所有終點(diǎn)超過依那普利，因此這個(gè)實(shí)驗(yàn)被提前終止。
參考：
- 2016?ACC/AHA/HFSA?Focused?Update?on?New?Pharmacological?Therapy?for?Heart?Failure:?An?Update?of?the?2013?ACCF/AHA?Guideline?for?the?Management?of?Heart?Failure
https://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2524644
- 2016?ESC?Guidelines?for?the?diagnosis?and?treatment?of?acute?and?chronic?heart?failure
http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/early/2016/05/19/eurheartj.ehw128.full.pdf
- https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-entrestor-given-strong-class-i-recommendation-both-us-and-eu-heart
- https://cortellis.thomsonreuterslifesciences.com/ngg/login.do?session=nosso
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