技術(shù)改進(jìn)、設(shè)施整合，CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)入2.0時(shí)代

2016年2月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by:

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【新聞事件】：今天Fred Hutchinson癌癥研究中心的大牛，也是Juno Therapeutics的共同創(chuàng)始人之一Stan Riddell教授在Nature Biotechnology上報(bào)道了一種“功放機(jī)”式的新型嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法。這種新的T細(xì)胞設(shè)計(jì)通過(guò)引入一個(gè)小蛋白標(biāo)記。Riddell教授在小鼠實(shí)驗(yàn)中證明，這種新型的T細(xì)胞技術(shù)不僅能提高活性、縮短T細(xì)胞的再處理時(shí)間，更重要的是還給CAR-T細(xì)胞療法加入了一個(gè)“開(kāi)關(guān)”。另外，Juno Therapeutics今天還公布和Fred Hutchinson癌癥研究中心、西雅圖癌癥護(hù)理同盟（Seattle Cancer Care Alliance，SCCA）、以及華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院成立“一條龍”式的臨床試驗(yàn)中心，重點(diǎn)開(kāi)發(fā)腫瘤的免疫治療。

【藥源解析】：嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）是近代科學(xué)發(fā)展史上最重要的顛覆性發(fā)現(xiàn)之一。美中藥源之前甚至撰文評(píng)述，CAR-T細(xì)胞療法的技術(shù)挑戰(zhàn)和重要性都能和人類(lèi)首次登月相媲美（見(jiàn)CAR-T：醫(yī)藥界的阿波羅11？）。CAR-T細(xì)胞療法也是制藥工業(yè)開(kāi)發(fā)最快的抗腫瘤免疫療法，自賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June在2010年為一個(gè)6歲的白血病小女孩，艾米麗?懷特黑德（Emma Whitehead）進(jìn)行了第一例CAR-T細(xì)胞療法以來(lái)，CAR-T細(xì)胞療法尤其針對(duì)治療晚期血液腫瘤已經(jīng)獲得巨大成功，即便是只有數(shù)月甚至數(shù)周生命的晚期急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病（ALL或CLL）患者經(jīng)過(guò)CAR-T細(xì)胞治療，應(yīng)答率也可能高達(dá)90%以上。不僅如此，CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)答時(shí)間也遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于傳統(tǒng)或靶向療法，比如艾米麗?懷特黑德治療5年之后還能檢測(cè)到改造過(guò)的白細(xì)胞存在。

遺憾的是目前所謂的第一代CAR-T細(xì)胞療法的成功還僅限于治療血液腫瘤。固體腫瘤對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)答率要低得多。比如諾華的CTL019在一個(gè)實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)（CART-meso試驗(yàn)）中，19個(gè)病人中最先使用的6個(gè)人都沒(méi)有表現(xiàn)應(yīng)答，只有4例顯示病情穩(wěn)定（見(jiàn)小車(chē)CAR-T進(jìn)入實(shí)體瘤受阻）。除此之外，CAR-T不是一種藥，其治療程序的復(fù)雜程度遠(yuǎn)高于我們已經(jīng)認(rèn)為非常復(fù)雜的生物大分子藥物。不僅需要培訓(xùn)高級(jí)的專(zhuān)業(yè)人員，對(duì)臨床設(shè)施的要求也非常高。當(dāng)然費(fèi)用也非常昂貴，整個(gè)療程在美國(guó)大約需要50萬(wàn)美元。雖然CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在臨床取得舉世矚目的成功，但我們對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的認(rèn)識(shí)依然還很膚淺，我們不僅沒(méi)有找到CAR-T用于治療固體腫瘤的途徑，甚至還無(wú)法預(yù)測(cè)在哪類(lèi)病人會(huì)產(chǎn)生有效擴(kuò)張。年齡、基因風(fēng)險(xiǎn)因素、治療歷史、甚至劑量和應(yīng)答率都沒(méi)有呈現(xiàn)明顯相關(guān)性。我們也還沒(méi)有完全掌控因CAR-T細(xì)胞療法造成的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。這些都是下一代CAR-T細(xì)胞療法（CAR-T 2.0）亟待解決的難題。

為了簡(jiǎn)化CAR-T細(xì)胞療法的操作程序，降低參與醫(yī)院的治療門(mén)檻，GE開(kāi)發(fā)了一種相對(duì)“便攜“的細(xì)胞療法設(shè)備，把目前專(zhuān)業(yè)人員處理的、復(fù)雜的、高門(mén)檻的整個(gè)T細(xì)胞萃取、改造過(guò)程自動(dòng)化、流程化，而且設(shè)備體積也要相對(duì)便攜得多。而Juno Therapeutics則從另一方面著手，和Fred Hutchinson癌癥研究中心、西雅圖癌癥護(hù)理同盟、以及華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院成立臨床試驗(yàn)中心，從地域、空間、相關(guān)醫(yī)生等多個(gè)角度整合了資源，形成了一條龍的CAR-T細(xì)胞療法服務(wù)。這樣既方便了患者也降低了成本。

Riddell教授的改良版CAR-T細(xì)胞療法雖然還沒(méi)有進(jìn)入臨床，但臨床前結(jié)果已經(jīng)證明，和傳統(tǒng)的CAR-T 1.0相比不僅改良后的T細(xì)胞活性更高，活化時(shí)間也從通常的14-20天縮短至9天，如果再能象“解藥”一樣能及時(shí)控制“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，更會(huì)是一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)。CAR-T細(xì)胞療法是當(dāng)下制藥工業(yè)最大的開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)，雖然CAR-T 1.0還未獲得監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)，但進(jìn)一步的改良版CAR-T 2.0已經(jīng)悄然興起。正是因?yàn)镃AR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)人類(lèi)從來(lái)沒(méi)有這樣接近過(guò)征服癌癥。

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