Abemaciclib摔一跤，Ibrance喘口氣

2016年8月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來因其CDK4/6抑制劑abemaciclib在其三期臨床試驗中期分析中未能因療效明顯提前終止，開盤前交易一度下滑6%，最后以下滑1%收盤。這個名叫MONARCH 2的試驗招募669名HER2陰性、HR陽性絕經(jīng)乳腺癌患者，在使用荷爾蒙療法失敗后分別使用標(biāo)準(zhǔn)療法氟維司群和氟維司群/abemaciclib組合，試驗一級終點為PFS。結(jié)果今天的中期分析中未能象輝瑞同類藥物Ibrance（palbociclib)、諾華ricociclib那樣在這類人群因療效顯著提前終止。Abemaciclib本來預(yù)期今年年底申請上市，現(xiàn)在看來這個計劃需要推遲。

【藥源解析】：HER2陰性、HR陽性是絕經(jīng)乳腺癌患者的主要類型，約占60%，是個估計可達(dá)100億美元的市場。輝瑞的Ibrance因與這個人群的一線藥物來曲唑聯(lián)用顯著改善來曲唑單方的無進(jìn)展生存期首先在2015年上市，作為這個人群的一線藥物。今年二月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ibrance擴(kuò)展到這個人群的二線藥物，即今天abemaciclib的這個適應(yīng)癥。僅上市一年Ibrance今年銷售有望超過20億美元。諾華的ricociclib也比abemaciclib略微領(lǐng)先一步。還有一個另類競爭者G1準(zhǔn)備使用其同類藥物G1T28降低化療對骨髓和免疫系統(tǒng)損傷。

Abemaciclib也有這個人群一線用藥的臨床試驗正在進(jìn)行，所以可能最終會參與到CDK的競爭中。Abemaciclib是唯一不需要藥物假日（即每用藥三周患者需停藥一周恢復(fù)）的同類藥物，所以如果上市可能在副作用方面占有一定優(yōu)勢。但不知今天MONARCH 2未能提前終止是否和Abemaciclib沒有用到最高劑量有關(guān)（所以不需藥物假日）。另外Ibrance雖然達(dá)到PFS終點，但在二期臨床中曾錯過OS終點。這些藥物雖然可以因為PFS優(yōu)勢上市，但最終要顯示OS優(yōu)勢，而這也并非板上釘釘?shù)氖隆?/p>

CDK4/6抑制劑是乳腺癌治療的一個重要突破，所有三個主要競爭藥物均獲FDA突破性藥物地位。今天abemaciclib僅僅因為試驗未能提前結(jié)束就被投資者重罰，而以前藥物因療效顯著提前終止是相對罕見的事件。我記得原來惠氏研發(fā)總監(jiān)回憶當(dāng)他電話里聽說beta阻斷劑心衰試驗提前終止后馬上向上司道歉，以為是自己做了錯誤決定。沒想到是因為療效太好被提前終止，他因此也得到高升。前幾天施貴寶的Opdivo因為沒有在多數(shù)肺癌患者比標(biāo)準(zhǔn)療法改進(jìn)PFS竟一天損失240億美元。腫瘤以外領(lǐng)域和標(biāo)準(zhǔn)療法比較是20年前才有的概念，以前只要和安慰劑比較即可上市。而從最可能顯示療效的人群逐漸擴(kuò)大到更廣闊的適用人群這個理念也只有十幾年歷史。這些變化都反映現(xiàn)在新藥研發(fā)競爭的激烈程度在增加。

與現(xiàn)在一個試驗晚半年就被罰10億美元不同，這個機(jī)理在早期其實并未受到重視。Ibrance早在2001年就被合成，但到2009年輝瑞才不緊不慢地開始第一個二期臨床。但是二期臨床顯示療效后不僅輝瑞大大加大了投資力度，諾華和禮來也全力推進(jìn)自己的CDK項目。這種故事幾乎在每個重要藥物的開發(fā)歷程中發(fā)生過，顯示我們預(yù)測顛覆性藥物的能力還非常有限，如同100米能見度下攀登8000米的山峰。但制藥工業(yè)卻沒有系統(tǒng)應(yīng)對這個致命缺陷的策略和心理準(zhǔn)備。一億美元是用于開發(fā)第5個PD-1抗體還是買10個機(jī)理完全不同的一期臨床藥物資本效率更高？這個問題必須認(rèn)真考慮。