說你行你就行：FDA批準(zhǔn)首款杜氏營養(yǎng)肌不良癥（DMD）藥物Eteplirsen
【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了首款DMD藥物，Sarepta Therapeutics的RNA藥物Eteplirsen（商品名Exondys 51），用于治療DMD的一個亞型，即外顯子51跳躍型（可從商品名看出），這類患者約占DMD的13%。Sarepta股票今天暴漲75%，反映這個決定與投資界預(yù)期值的巨大反差。雖然這是美國上市的第一個DMD藥物，但這個審批決定不是建立在嚴(yán)格的科學(xué)數(shù)據(jù)之上，而是患者家屬施壓、FDA傲慢與偏見的產(chǎn)物。
【藥源解析】：DMD是一種比較罕見的遺傳疾病，由于肌營養(yǎng)不良蛋白基因變異所致。大概每3600個男孩會有一例這種疾病。女孩雖然可以有這個基因變異但不會有疾病癥狀。這個病目前沒有任何有效藥物，患者多在30歲之前死亡。Eteplirsen是一反譯RNA，可以跳過外顯子51表達，所以可以幫助患者合成一些有部分功能的肌營養(yǎng)蛋白。BioMarin的同類藥物drisapersen已經(jīng)被FDA拒絕因為這個藥物在一個186人參與的三期臨床失敗。PTC在開發(fā)針對另一亞型的藥物Translarna，但FDA拒絕受理其上市申請。
Eteplirsen的三期臨床只有12例病人，其中用藥組只有8人。Eteplirsen平均只增加正常值0.28%的肌營養(yǎng)蛋白，這個微弱改進是FDA批準(zhǔn)Eteplirsen的主要根據(jù)。因為12個人的試驗不可能可靠判斷藥物對肌肉功能的改進，所以今天這個決定是遵循一個叫做加速審批（AA）的特殊路徑。AA允許藥物根據(jù)改善能夠預(yù)測功能的代替指標(biāo)上市，但廠家必須做上市后試驗證明功能改進，否則可能撤市。但是因為Eteplirsen增加肌營養(yǎng)蛋白療效非常微弱，今年4月FDA專家組以7：6拒絕了這個藥的上市申請。
這個試驗中除去兩個低劑量患者，剩下的6個用藥兒童和安慰劑組比較顯著延長6分鐘走距離。雖然這個區(qū)分完全發(fā)生在第24和32周之間（可能用藥組剛剛錯過即將開始的惡化期），兩組年齡并未完全匹配，使用激素和其它治療方法也有一些區(qū)別，但很多人這是聊勝于無的新療法。可以理解DMD是一個令家長恐懼之極的疾病，任何一點機會也比注定死亡要好。所以患者家屬向FDA施加強大壓力，四月FDA的聽證會上有52位大眾發(fā)言者。需要注意的是患者家屬看到的所謂陽性數(shù)據(jù)（功能改善）并非專家組和FDA審批的根據(jù)（肌營養(yǎng)蛋白增加），所以理論上對FDA決定不應(yīng)有影響。
但是正如Yogi Berra所言，理論上講理論和實踐沒區(qū)別，但實踐中確實有區(qū)別。據(jù)今天公布的內(nèi)部文件顯示，F(xiàn)DA新藥部主任Woodcock很早就決定批準(zhǔn)這個藥物。她提出的兩個理由令人匪夷所思。一是罕見病患者少，招募困難，所以不能按正常藥物審批。這個當(dāng)然有道理，但是根據(jù)這樣微弱證據(jù)審批事實上會增加真正驗證這個藥物療效臨床試驗的患者招募。這些家長強烈要求上市Eteplirsen是因為他們認(rèn)為這是最后一根稻草，同樣道理這些家長也絕不會允許自己孩子參加三期臨床（有一半可能分到安慰劑組）。Woodcock的另一個理由是如果不批準(zhǔn)，Sarepta可能會破產(chǎn)，DMD新藥會更加遙遙無期。這是投資者需要考慮的事情，F(xiàn)DA官員實在是越俎代庖。
這個決定似乎是真情戰(zhàn)勝了科學(xué)，但科學(xué)從來就不是患者的敵人，科學(xué)是無知和錯誤理解數(shù)據(jù)的敵人。投反對票的專家并非希望這些少年早點死去，只是不希望無效藥物去浪費寶貴醫(yī)療資源，不給患者本不存在的希望。這個審批為以后嚴(yán)重疾病藥物上市開了一個不良先例，科學(xué)將面臨更多感情的干擾，有限的醫(yī)療資源會更經(jīng)常浪費在無效的療法上。納稅人雇傭FDA希望他們能堅持原則保證上市藥物質(zhì)量，但今天FDA辜負(fù)了納稅人的信任。
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