前仆后繼的RNA藥物

2016年9月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天羅氏旗下基因泰克宣布將斥資3.1億美元與德國生物技術(shù)公司BioNTech合作利用mRNA技術(shù)開發(fā)腫瘤新抗原，而BioNTech的主要競爭對手之一的Moderna則宣布將投入1.1億美元開始興建其mRNA藥物的二期臨床用藥廠房，并預(yù)計可能很快開始供應(yīng)三期臨床用藥的另一個更大生產(chǎn)線，耗資可能在2-4億美元。而另一家比較領(lǐng)先以RNA命名的公司MiRNA主打產(chǎn)品MRX34則因細(xì)胞因子風(fēng)暴而終止了一期臨床。

【藥源解析】：Moderna是現(xiàn)在最受關(guān)注的mRNA企業(yè)，也是歷史上估值最高的私營生物技術(shù)公司之一。雖然只有一個疫苗有進(jìn)入臨床，但是Moderna已經(jīng)通過非IPO途徑獲得近20億美元的資助。這個企業(yè)極少公布其在研項目和相關(guān)數(shù)據(jù)，至今尚沒有任何臨床數(shù)據(jù)公布，但號稱未來10年將有100個臨床項目。他們的技術(shù)平臺是mRNA，理論上可以提供任何缺失或變異蛋白。但目前尚沒有在臨床上顯示可靠療效的mRNA藥物。

Moderna的技術(shù)最早源自賓大科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的化學(xué)改造mRNA，當(dāng)時的主要發(fā)明人之一Kariko現(xiàn)在就在BioNTech工作。mRNA諸多技術(shù)難題之一是免疫原性，但Kariko發(fā)現(xiàn)經(jīng)化學(xué)改造的mRNA在實驗動物幾乎沒有免疫原性。現(xiàn)在雖然Moderna號稱已經(jīng)把賓大的技術(shù)更新了好幾代，但是這里面的專利官司只有上了法庭才會清楚。但因為Moderna現(xiàn)在財大氣粗，專利可能不是最大問題，即使侵權(quán)也可能用錢擺平。

BioNTech的技術(shù)和Moderna很接近，與基因泰克合作的是腫瘤新抗原。腫瘤因為變異會有免疫系統(tǒng)能識別的抗原，現(xiàn)在有比較可靠的計算和實驗技術(shù)可以從每個患者腫瘤中找到個體化腫瘤新抗原。但是因為腫瘤發(fā)現(xiàn)時可能已經(jīng)具備局部或系統(tǒng)免疫抑制功能，所以僅僅使用抗原疫苗（無論多肽抗原或mRNA表達(dá)）不一定產(chǎn)生足夠療效。最近失敗的疫苗包括Celldex的Ringtega、Aduro的GVAX、以及葛蘭素的MAGE-A3。而基因泰克的PD-L1抗體Tecentriq是對抗免疫抑制的神器之一，也是其支柱產(chǎn)品，所以所有能幫助Tecentriq增長的新技術(shù)都在基因泰克收購之列。

MiRNA正如名字所顯示其技術(shù)平臺是micro RNA。miRNA是非編碼RNA，不能表達(dá)蛋白但對基因表達(dá)具有重要的調(diào)控作用。藥物開發(fā)既可以抑制miRNA也可以模擬miRNA，所以即可抑制也可活化蛋白功能。MRX34是一個抑癌RNA(miR-34)的類似物，這是p53抑癌網(wǎng)絡(luò)的一部分，可能在多種實體瘤有效。今天的消息令MiRNA股票下滑20%。

大規(guī)模生產(chǎn)、免疫原性只是mRNA藥物開發(fā)相對早期的兩個障礙，最核心的難題如遞送、脫靶副作用、一般毒性可能得到更晚的臨床試驗中才能遇到。RNA作為藥靶早在1970年就有，Ionis辛勤耕耘近30年只上市了兩個很小的反義RNA藥物，早期主要選手Genta燒了10億美元后破產(chǎn)，曾經(jīng)風(fēng)靡一時的siRNA現(xiàn)在幾乎沒有太多研發(fā)活動。這一輪mRNA/miRNA熱潮希望能產(chǎn)生幾個真正有影響的新藥。