那些年我們一起追逐的神奇分子
【新聞事件】：這一期的《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇文章回顧過去20年制藥界追逐過的幾個(gè)當(dāng)時(shí)被認(rèn)為會(huì)改變世界的神奇分子。簡單的從硫化氫、一氧化氮到白藜蘆醇類似物到更復(fù)雜的激素如肌骨素（myostatin）、瘦素（leptin）、餓素（ghrelin）等。這些物質(zhì)剛被發(fā)現(xiàn)時(shí)被寄予厚望，但20年過后基本沒有對新藥有什么影響。樂觀的人認(rèn)為假以時(shí)日這些先導(dǎo)物會(huì)產(chǎn)生有用的藥物，悲觀的人認(rèn)為這些東西就是忽悠項(xiàng)目貧乏的制藥界。文章最后說很少有東西能完全達(dá)到預(yù)期值，這從離婚率就可以看出來。
【藥源解析】：造成這種現(xiàn)象的原因很多，最主要的原因是沒人有火眼金睛能在項(xiàng)目初始就看出10-20年后的臨床、市場表現(xiàn)。好藥小時(shí)候沒啥特殊的，沒準(zhǔn)因?yàn)楹铣衫щy、缺乏測試手段等還更令人討厭。大眾有眾里尋他千百度，驀然回首重磅藥物卻是只有兩個(gè)原子的一氧化氮這種平民英雄情結(jié)，所以這樣的發(fā)現(xiàn)很容易和大眾產(chǎn)生共鳴，媒體也樂于報(bào)道。
統(tǒng)計(jì)學(xué)上的中值回歸也起一定作用。只有偏離真實(shí)價(jià)值較大的假陽性發(fā)現(xiàn)才會(huì)引起人們注意，而一旦某個(gè)發(fā)現(xiàn)對已有知識(shí)有較大改動(dòng)，很多人會(huì)幫著煽風(fēng)點(diǎn)火強(qiáng)化這個(gè)未必是真實(shí)的發(fā)現(xiàn)。有人把這個(gè)現(xiàn)象叫思想泡沫。這和皇帝新裝的故事還不完全一樣，這些人的動(dòng)機(jī)可能還真是為新發(fā)現(xiàn)添磚加瓦。比如現(xiàn)在的免疫療法，任何增強(qiáng)免疫反應(yīng)又能殺傷腫瘤的研究結(jié)果都更可能發(fā)表在著名雜志上，這肯定增加實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、詮釋的偏見。數(shù)據(jù)只要上足了刑可是什么都可以說的。
還有一點(diǎn)是簡單體系里的觀察難以在真實(shí)世界復(fù)雜的疾病治療中重復(fù)，風(fēng)花雪月遇到柴米油鹽多半不戰(zhàn)自敗。比如瘦素在瘦素基因剔除的肥胖模型中有效減肥，但真正世界肥胖人群多數(shù)并非瘦素分泌不足，而是對瘦素不敏感，瘦素不敏感可能還有多種亞型。餓素確實(shí)增加健康志愿者的食欲，但對真正需要增加食欲的腫瘤患者效果則不明顯，其受體拮抗劑減肥更是幾乎沒有效果。雖然這這兩個(gè)先導(dǎo)物分別導(dǎo)致了兩個(gè)藥物上市，但metreleptin是個(gè)超級孤兒藥。而entype是個(gè)動(dòng)物用藥，用于狗食欲不佳。
即使那些確實(shí)參與重要生物功能的內(nèi)源性激素本身也未必能作為藥物，因?yàn)檫@些物質(zhì)多是局部合成和清除，有嚴(yán)格的調(diào)控系統(tǒng)控制。系統(tǒng)給藥窗口一般都很小，否則多巴胺也能當(dāng)藥用了。制藥業(yè)通常采取調(diào)控這些激素某個(gè)受體亞型的策略，即使這樣也是十戰(zhàn)九敗。新藥研發(fā)離不開早期重要發(fā)現(xiàn)，但多數(shù)看似重要的發(fā)現(xiàn)對新藥不會(huì)產(chǎn)生一毛錢影響。
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