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前天FDA批準(zhǔn)了首個(gè)蛋白-蛋白相互抑制劑Venetoclax，這也是繼2011年批準(zhǔn)首個(gè)通過基于片段藥物設(shè)計(jì)（FBDD）技術(shù)設(shè)計(jì)的藥物、BRAF抑制劑Vemurafenib之后第二個(gè)成功利用FBDD設(shè)計(jì)的上市藥物。

一個(gè)藥物在三期臨床能像Opdivo、Entresto那樣顯著改善標(biāo)準(zhǔn)療法是個(gè)相對(duì)罕見的事情，但這樣的三期臨床卻是價(jià)格不菲、而且涉及病人的生命問題，所以廠家都會(huì)在相對(duì)便宜、只有動(dòng)物參與的臨床前仔細(xì)遴選進(jìn)入臨床的化合物。

發(fā)現(xiàn)新藥很難已經(jīng)是老生常談。一片藥其貌不揚(yáng)，絕大多數(shù)人甚至不知道一個(gè)藥的準(zhǔn)確標(biāo)簽和臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)歷，更不可能理解發(fā)現(xiàn)過程的艱辛。即使業(yè)內(nèi)人士如果沒有多年經(jīng)驗(yàn)也未必能真正體會(huì)到這個(gè)行業(yè)的艱難。

新藥研發(fā)中藥物的作用機(jī)制對(duì)研發(fā)者十分重要，著名的Sabry法則指出未知機(jī)理的藥物臨床開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于現(xiàn)在制藥工業(yè)的承受極限，Needleman的新藥研發(fā)十誡中也指出藥理必須知道藥的機(jī)理。

今天《Nat. Rev. Drug Discovery》發(fā)表一篇由阿斯列康篩選部門副總Steve Rees牽頭發(fā)表的文章，題為“Towards a hit for every target”。作者認(rèn)為高通量篩選成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物主流25年后的今天，篩選技術(shù)已經(jīng)開始從隨機(jī)向理性過渡。

美國(guó)生物技術(shù)公司Zafgen今天宣布其主打產(chǎn)品 metAP2抑制劑beloranib的臨床試驗(yàn)發(fā)生第二例病人死亡事件，而且死亡原因與第一例相同，都是肺栓塞。

據(jù)今天《Nature Review Drug Discovery》報(bào)道生物技術(shù)公司Trevena的止痛藥TRV130（oliceridine）在一個(gè)二期臨床試驗(yàn)中顯示和嗎啡一樣的止痛療效，疼痛指數(shù)都比安慰劑降低2.1點(diǎn)，但嚴(yán)重副作用卻比嗎啡低很多。

現(xiàn)代藥物開發(fā)早已不是神農(nóng)嘗百草的模式。一是倫理上不允許，進(jìn)入臨床的藥物不僅要有一定根據(jù)會(huì)令患者收益，更得保證安全性。二是如果不進(jìn)行一定篩選，臨床需要試驗(yàn)的化合物太多，將給招募病人帶來很大困難。三是如果臨床藥物未經(jīng)篩選，失敗率會(huì)太高，廠家經(jīng)濟(jì)上也承受不起。

最近諾華的科學(xué)家在《Nat. Chem. Bio》發(fā)表一篇有趣的文章分析化合物庫(kù)中很少對(duì)任何靶點(diǎn)有活性的化合物。在諾華至少被篩過100次的80萬化合物中有14%（11萬）化合物未能在任何篩選顯示活性。

繼江蘇恒瑞在2013年4月向國(guó)家食品藥品監(jiān)管局提交了首個(gè)基于曲妥珠單抗和DM1的ADC藥物（SHR-A1201）的臨床實(shí)驗(yàn)申報(bào)（IND）之后，包括煙臺(tái)榮昌制藥的“注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑”（RC48）等多個(gè)ADC類藥物也向CFDA提交了臨床申請(qǐng)。

今天《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表一篇由阿斯列康、禮來、葛蘭素、和輝瑞聯(lián)合發(fā)表的一篇文章。他們分析了四個(gè)公司在2000-2010年這10年間通過臨床前研究準(zhǔn)備進(jìn)入臨床開發(fā)812個(gè)藥物的命運(yùn)，試圖通過計(jì)算藥物的理化性質(zhì)來預(yù)測(cè)其成功率。到分析時(shí)已有605個(gè)化合物因?yàn)楦鞣N原因停止了開發(fā)。

最近ACS Medchem. Lett.發(fā)表一篇討論藥物化學(xué)在靶點(diǎn)確證（target validation）中作用的文章，引起中美兩國(guó)制藥界的注意。今天咱們講講靶點(diǎn)確證到底是怎么回事兒。

感謝今天一位網(wǎng)友提供一篇輝瑞科學(xué)家在《自然：化學(xué)生物學(xué)》上發(fā)表的題為“Know your target, know your molecule”的文章。作者就是前幾年提出新藥發(fā)現(xiàn)“四支柱”的那幾位，這次他們建議每個(gè)項(xiàng)目都要回答一些基本問題。

Immunomedics制藥公司的SN-38抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）sacituzumab govitecan最近又獲得FDA的一項(xiàng)快速通道（fast track）認(rèn)定，用于治療至少經(jīng)過2次化療、靶向療法（包括ALK或EGFR抑制劑）或免疫療法（包括PD-1抑制劑）等治療但依然進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

歐洲藥物化學(xué)聯(lián)盟（European Federation of Medicinal Chemistry）正在舉行一次有趣的競(jìng)賽，內(nèi)容是如何用一分鐘之內(nèi)的短片解釋為什么藥物化學(xué)很重要、藥物化學(xué)是干什么的。

手術(shù)、化療、放療、靶向療法、和免疫療法是當(dāng)今癌癥治療的五大支柱。本人對(duì)生物只有皮毛的了解，今天就作為一個(gè)門外漢講講我對(duì)這些腫瘤治療手段的看法。一般人心目中的腫瘤是生長(zhǎng)失控的細(xì)胞，好像除了超生也沒有太多其它不良行為。

經(jīng)歷了80年代的me-too黃金時(shí)代，制藥工業(yè)從90年代開始轉(zhuǎn)型。最近幾年me-too類上市新藥大幅度下降。全新機(jī)理、針對(duì)主要疾病、高療效的新藥漸漸成為主流。

如果說癌癥免疫療法是最近幾年抗腫瘤研究最大突破的話，抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody Drug Conjugate，ADC）可能是當(dāng)下新藥研發(fā)技術(shù)上的最大熱點(diǎn)。

作者：呂順 大多數(shù)人對(duì)藥物的分子結(jié)構(gòu)都沒有太多的概念。實(shí)際上，即使藥物化學(xué)家也不清楚一個(gè)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)該是一 […]

作者：路人乙 上個(gè)星期五（2月14日），美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)治療Morquio綜合癥（莫基奧A綜合征或IVA型 […]