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現(xiàn)代藥物開發(fā)早已不是神農(nóng)嘗百草的模式。一是倫理上不允許，進入臨床的藥物不僅要有一定根據(jù)會令患者收益，更得保證安全性。二是如果不進行一定篩選，臨床需要試驗的化合物太多，將給招募病人帶來很大困難。三是如果臨床藥物未經(jīng)篩選，失敗率會太高，廠家經(jīng)濟上也承受不起。

今天葛蘭素宣布其p38抑制劑Losmapimod在一個急性冠脈綜合癥的大型三期臨床失敗。這個叫做LATITUDE-TIMI60的臨床設(shè)計有些特別，因為風險巨大這個總共有25000人參與的實驗分三部分。今天失敗的是第一部分，共有3503人參與。

最近諾華的科學(xué)家在《Nat. Chem. Bio》發(fā)表一篇有趣的文章分析化合物庫中很少對任何靶點有活性的化合物。在諾華至少被篩過100次的80萬化合物中有14%（11萬）化合物未能在任何篩選顯示活性。

英國愛丁堡大學(xué)的Malcolm Macleod教授以及合作者統(tǒng)計了1992年至2011年發(fā)表的2,671篇文章的動物實驗結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些實驗中只有25%的動物入選是隨機的，30%的實驗設(shè)計是雙盲的，少于1%的實驗計算過達到統(tǒng)計學(xué)顯著所需的樣本量。

Concert Pharmaceutical的囊性纖維化實驗藥CTP-656最近在一個小型1期臨床中和Kalydeco（商品名：ivacaftor）相比延長了代謝半衰期，而且24小時后的血藥濃度也有所提高。這個藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和Kalydeco只差一個“中子”，即分子中的一個氫原子被其穩(wěn)定同位素氘（也叫重氫）取代。

新藥研發(fā)從來都很難，近些年則變得尤其困難。在制藥工業(yè)多年的努力下，很多疾病已經(jīng)可以比較好地控制。而藥物的獨占市場時間通常只有10～12年，所以大部分藥物是便宜的仿制藥。

今天《Nat. Rev. Drug Discov.》發(fā)表一篇題為“Tracking reproducibility in academic preclinical drug discovery”的文章，討論如何控制臨床前新藥研發(fā)的假陽性問題。

抗腫瘤免疫大腕，斯坦福大學(xué)的Irving Weissman教授課題組在正在舉行的CRI-CIMT-EATI-AACR國際腫瘤免疫大會上報道了一種靶向PD-L1免疫哨卡的工程蛋白。這種工程蛋白分子量雖然較小，只有普通抗體的十分之一，但和PD-L1的親和力卻是PD-1的5萬倍。

三期臨床相當于足球的臨門一腳。因為三期臨床是最為耗時、最為昂貴的一步，所以沒有必要到三期臨床才回答的問題應(yīng)該在前面更便宜的時候全部解決好。尤其是最不確定的因素應(yīng)該在便宜的階段搞定。

北卡州立和北卡大學(xué)的科學(xué)家最近在Angew Chemie（應(yīng)用化學(xué)）雜志上報道一種能把“魔法剪刀”CRISPR-Cas9有效地送入細胞核的納米技術(shù)。這種被稱為“DNA納米紗團”的藥物輸送載體需要根據(jù)CRISPR-Cas9的單導(dǎo)RNA（single guide RNA）序列“量身定做”，合成的單鏈DNA隨后自組裝形成能吸附CRISPR-Cas9復(fù)合物的“DNA納米紗團”。

現(xiàn)在大家一擁而上的領(lǐng)域5年以后可能門可羅雀，而現(xiàn)在無人問津的領(lǐng)域可能在一兩個催化事件下迅速升溫。如果solanezumab明年成功，圍攻粉狀蛋白會和現(xiàn)在I-O一樣火熱。

首先要說明的是，孤兒藥并非是針對孤兒的藥，孤兒最需要的不是“藥”，而是“愛”。筆者不清楚中文“孤兒藥”最初的來源，但估計很可能不是中文首創(chuàng)，而是英文Orphan Drug的直譯，取自孤兒孤苦無依且乏人重視的概念。孤兒藥在中國也被稱為罕見病用藥等名稱。

昨天前FDA評審員Frances Oldham Kelsey去世，享年101歲。Kelsey博士一生最大的成就是頂住了藥廠和FDA上司的多方壓力，拒絕了反應(yīng)停（沙利度胺，Thalidomide）在美國的上市申請，避免了海豹嬰兒在美國的大量出現(xiàn)。

這一期的《Nat. Chem. Biol.》有一篇題為“The promise and peril of chemical probes”的評論文章，二十幾個作者都是化學(xué)生物領(lǐng)頭人，其中包括Stuart Schreiber和Brian Shoichet這樣的大腕。文章回顧了早期分子探針的缺陷并對未來如何保證探針質(zhì)量提出一些建議。分子探針指能精確回答生物問題的化合物。

今天阿斯列康前副總Frank David在福布斯撰文質(zhì)疑大藥廠在近期興起的公開創(chuàng)新大潮中只和投資頂尖大學(xué)的合作方式。事情緣起于賽諾菲最近和7個頂級科研單位合作，資助20-25個新項目。

7月8日，以美國凱斯西儲大學(xué)（Case Western Reserve University）醫(yī)院Seidman癌癥中心的首席醫(yī)學(xué)官（CMO）Julian Kim教授為首的研究團隊在《免疫療法雜志》（Journal of Immunotherapy）上報道了一種新的過繼T-細胞治療技術(shù)。Kim團隊從晚期黑色素瘤患者清除的淋巴結(jié)中提取了T細胞，他們把這些對黑色素瘤細胞敏感的淋巴結(jié)T細胞在實驗室活化并大量增殖

缺乏明顯療效是新藥開發(fā)失敗的最重要原因。雖然動物和人，疾病模型和疾病本身有著巨大區(qū)別，但實驗動物模型依然是預(yù)測后期臨床療效，降低臨床開發(fā)風險的最重要步驟之一。

最近網(wǎng)上吵吵嚷嚷的一項大型臨床研究指出，服用“偉哥”等5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑類藥物的男士，罹患一種叫黑色素瘤的皮膚癌風險和一般人相比要高出21%。更有一些文章以“要man還是要命？偉哥或增加男性皮膚癌風險”等為醒目標題，致使服用這類藥物的一些男士憂心忡忡。

一個由哈佛大學(xué)Lowell E. Schnipper教授為組長的美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）工作組6月22日在美國《臨床腫瘤雜志》（Journal of Clinical Oncology）上在線發(fā)表了一個為抗癌藥打分的“評分指南”。

上周《Nat. Rev. Drug Discov.》一篇分析顯示設(shè)計符合類藥性（drug-like）規(guī)則的候選藥物并不能真正增加這些藥物在開發(fā)路程上的成功率。那么現(xiàn)在藥物需要如何設(shè)計才能保證一定的成功率呢？